遗传性内分泌代谢疾病.docVIP

第十四章 遗传性内分泌代谢疾病 第一节 内分泌代谢疾病遗传学 和其他疾病一样，内分泌代谢疾病的诊断一般应包括病理解剖诊断、病因诊断和功能诊断三个方面，但都应考虑遗传因素的内容。可以说，一切疾病的病因都与遗传因素和环境因素有关。如果将这两种因素与疾病关系的密切程度作一排列，创伤是以环境因素为主，而遗传因素极小的代表性疾患。因为创伤（如车祸）之发生，偶然的环境因素显然是最主要的，其重要性几乎占病因的100%。但在同一次车祸中，某甲与某乙坐于相邻座位，两人所受机械外力的打击近于相等，但甲和乙二人创伤的程度和预后可以相差很远。甲和乙即使年龄相等、体重与营养状态相似，如果甲有高血压病、糖尿病、血脂异常症、动脉硬化等与遗传有关的情况，则甲会比乙危重得多。维生素C缺乏曾是与环境因素关系最密切而与遗传因素关系极少的例子。其实不同的人种对于维生素C的需要量有所不同[1]。居于沙漠的部族以熟食为主，很少吃新鲜蔬菜。虽然他们每天得到的维生素C量少于2mg，但不发生坏血病，这是世代生存于低维生素C摄入环境中，适者生存造成的进化与遗传的结果。另一例证是当Vasco da Gama在1498年率船员在海上探险时，由于船员长期缺乏含维生素C的食物，在160名船员中，100人死于坏血病，其他人生存下来；有些人并无症状。维生素C在生物代谢过程的氧化还原中起重要的作用。一些低等动物（鱼类除外）能合成维生素C，大概是由于它们能从水草中获得维生素C之故。两栖类、爬行类、低等鸟类和大多数哺乳类动物能合成维生素C；而高级的鸟类和哺乳类中的灵长类（包括人）、翼翅类和天竺鼠却又失去合成维生素C的能力。 机体的代谢过程是生物在进化过程中适应环境的生存而遗传下来的。灵长类出现于3000万至6000万年前，可能由于它们较灵巧，容易获得动植物食物（包括维生素C），因此失去了合成维生素C的能力。但在上述的游牧民族和Vasco da Gama航海船员中，有些人在一定情况下也能合成维生素C，他们保存了生物进化过程中合成维生素C的能力。所以在诊断疾病和理解疾病的工作中须有遗传学和进化论的观点，才能分析和解释一些疾病现象，才能明白环境因素和遗传因素的相互作用及其意义。多基因遗传病又称为多因素遗传病，其发生与多种基因和多种环境因素有关。这些疾病属于多基因遗传病，即其发病机理有多种基因或遗传因素参与。2型糖尿病和肥胖症的发生都与遗传因素有关。2型糖尿病人在饮食不节制，发生超体重时，其遗传因素和不利的环境因素相结合就可导致糖代谢异常。肥胖症也有遗传因素，但如果节制饮食和增加运动量，则肥胖可以减轻或不发生肥胖。这类疾病的遗传因素和环境因素都很重要。若欲知道遗传因素在病因中究竟起多大的作用，则可通过计算其遗传度得知。 另一方面，有些代谢内分泌疾病之发生是由遗传因素起主要作用的。例如：45，XO核型的个体发生性腺发育不良症（Turner综合征）。这是由于染色体畸变，即遗传物质异常而发生的疾病。又如，苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传病，因发生高苯丙氨酸血症，其代谢产物引起神经系统中毒和损害。如患儿在出生后就给以低苯丙氨酸饮食，使不发生高苯丙氨酸血症，则患儿可发育正常。以上都说明内分泌代谢病的诊断要考虑遗传因素。 【疾病基因】 遗传病是指由于生殖细胞或受精卵里的遗传物质在数量、结构或功能上发生改变引起的疾病；这不同于胎儿在母体里受感染、营养素不足或机械性压迫所引起的一般非遗传性先天性疾病；也不同于单纯由某个相同环境因子所引起的一般非遗传性家族性疾病[2]。 基因是细胞内的遗传功能单位。染色体是基因的携带者。多发性内分泌腺瘤病（MEN）分为1型与2型。MEN 1包括甲状旁腺瘤（或增生）、内分泌胰腺瘤（或增生）、Zollinger-Ellison综合征、消化性溃疡、泌乳素瘤等两种以上的确常染色体显性遗传病。肿瘤基因定位于11q13。Cetani等发现，一家族MEN 1型病人基因突变（Leu444Pro），发生于外显子9[3]而引起本病。 胰岛素转录因子启动子1（insulin promotor factor 1, IPF-1）对于胰腺的发育和调节胰岛素基因的表达起重要作用。在人群中，约有1%的人发生IPF-1突变。此种突变使受累者易发生2型糖尿病，也是MODY病因之一，少数病人可表现为胰腺缺如[4]。 胱氨酸病（cystinosis）是一种遗传性代谢性疾病，属于常染色体隐性遗传，又称胱氨酸贮积病。此病若发生在婴儿，病情严重，引致肾病性胱氨酸贮积病。若为迟发型（成人型），则病情较轻。胱氨酸病基因（cystinosis gene, CTNS）编码胱氨酸病蛋白（cystinosin）。Attard等研究了CTNS突变情况与临床表现的关系[5]。在25例婴儿型肾病性胱氨酸病的病人中，CTNS基因都有严重缺陷，使胱氨