心肌缺血预适应.ppt

心肌缺血预适应与磺脲类受体福建省心血管病研究所 关瑞锦 心肌缺血预适应的概念(Ischemic Preconditioning; IP)  1986 Murry采用犬试验提出缺血预适应概念：心肌在接受初次短暂的缺血刺激后，增强了对其后缺血刺激的耐受性，以至于明显延长了产生不可逆损伤的时间（早期保护） 开创性的工作： 每隔5min 阻断 LCX 5min 连续4次 然后持续阻断 40min，处死 另一组每隔5min 阻断 LCX 5min 连续4次 然后持续阻断 3h后 处死 对照组不进行预处理 （结果) 心肌缺血预适应概念的发展(Ischemic Preconditioning; IP) 1990 Deutsch报道冠心病患者的预适应现象：LAD 90sec 1992 Cribrier更细致的人体研究证实预适应现象： LAD 120－370sec * 5time 1995 Yellon和Baxter提出预适应的延迟保护作用（第二窗）：当短暂反复缺血使心肌产生缺血预适应后，其早期对心肌的保护作用于2－3h后消失；而12h后这种对心肌的保护作用再度恢复，且不断增强，并可持续至72h。 早期心肌缺血预适应的特点 初次缺血的刺激时间大都在2.5－10min，低于2min的缺血刺激不足以产生缺血预适应的作用 反复短暂的缺血刺激所产生的心肌保护作用可持续60－180min（早期保护），超过此时间心肌将恢复对缺血损伤刺激的易感性 缺血预适应作用的产生与侧支血流的作用无关 延迟预适应 DPC（第二保护窗）特点： 1. EPC的保护作用于2~3小时后消失；而12～24小时后，保护作用重新出现，且不断增强，并可持续至72小时，即DPC。 2. 72小时后DPC的保护作用消失。 3. DPC较长的保护作用时间窗，更具有临床应用价值。 心肌缺血预适应含义扩大 延长不可逆心肌损伤产生的时间 减少恶性心律失常的发生率 促进心肌收缩功能的恢复 预防心肌顿抑的发生 减少冠脉微循环的损伤 保护血管内皮 保护心肌舒张功能 IPC新的概念 IPC是一种多元性的细胞防御现象，即可以经过短暂的缺血刺激，使心脏对随后类似的刺激产生保护作用。 IPC的产生机制 尚未阐明，目前认为是缺血刺激导致内源性腺苷和一氧化氮（NO）释放增加，激活蛋白激酶C（PKC），PKC再激活ATP敏感K通道（KATP），使钾离子内流增加，减轻细胞内钙离子超负荷，最终减少ATP消耗，使心肌耐缺血能力增强。 而ATP敏感钾通道是预适应信号级联反应中的一个重要的效应因子 KATP通道在预适应早期和后期都起重要作用 它不仅起触发作用，还是终末效应器 早期再灌注阶段KATP的持续激活对心功能持续完全恢复、心电的稳定起着至关重要的作用 KATP通道开放能增加钾外流，使动作电位时程缩短，减少心律失常的发生 并能作用于L-型钙通道减少钙内流，减轻心肌细胞内钙超负荷，减轻心肌缺血损伤 KATP通道的分子结构 KATP通道：由完全不同的两个亚单位按1:1组成四聚体 其一是内向整流钾通道Kir，位于分子中央形成离子通道 另一是ATP结合蛋白（ABP），位于外围决定KATP的功能 ABP包括磺脲类受体（SUR）和纤维囊性跨膜调节蛋白（CFTR）；SUR类型决定KATP对ATP、磺脲类药物、KATP开放剂的敏感性。 磺脲类受体（SUR） 至少可分为SUR1、SUR2A、SUR2B三个亚型 SUR1主要分布于胰腺β细胞、大脑，也存在于心肌、骨骼肌，对磺脲类药物有高度亲和力。 而SUR2对磺脲类药物的亲和力较低，其中SUR2A主要分布在心肌、大脑、骨骼肌，对冠心病的缺血心肌有重要临床意义； SUR2B主要分布在血管平滑肌和大脑。 KATP通道的生理作用 存在 KATP通道的 刺激状态 作用 部位 基础生理状态 胰岛β 开放 血糖增加时关闭 胰岛素分泌 细胞 心肌 关闭 缺血缺氧时开放 减少耗能 细胞 缺血预适应 血管平 关闭 缺血缺氧时开放 血管扩张 滑肌 磺脲类药物（SU） 50S 甲苯磺丁脲（D860） 60S 格列本脲（优降糖） 80S 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡达、瑞易宁） 格列喹酮（糖适平） 90S 格列美脲（亚莫利） 磺脲类药物（SU）