抗真菌药物的PK-PD_.ppt

内容简介 一、抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物的药效动力学 (pharmacodynamics, PD) 三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 四、抗真菌药物的PK/PD研究 一、抗菌药物的药代动力学 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系。 4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 β) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL) 二、抗菌药物的药效动力学参数 1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示； MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。 3、杀菌曲线（KCs） 抗菌药物药效动力学曲线。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。  抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 6、抗生素后促白细胞效应（PLAE） 指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。 三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、KCs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 。 1.浓度依赖性药物 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有： SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等 SBA（血清杀菌效价）或FBA（体液杀菌效价） 指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。 AUIC 指给药24h内的AUC与MIC比值 氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT -1 h ，对G+球菌分为30 SIT-1h。 (SIT：serum inhibitory titre) Cmax/MIC 氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。 2.时间依赖性药物 β-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为: TMIC AUCMIC 时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。 3.时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标： AUC/MIC， TMIC T1/2?