fgfr2与c-cbl的生物学功能及其介导泛素化进程的研究.docVIP

精品论文 参考文献 FGFR2与c-Cbl的生物学功能及其介导泛素化进程的研究 张庆军 段瑞钦 赵素斌 　　（河北工程大学附属医院耳鼻咽喉头颈外科 河北 邯郸 056002） 　　【摘 要】喉癌是耳鼻咽喉—头颈外科最常见的恶性肿瘤之一。本文就FGFR2和c-Cb1的生物学功能、活性及其介导泛素化进程进行讨论，这将有助于喉癌的早期预防、诊断和预后评估，从而提高喉癌患者的生存率。 　　【关键词】成纤维细胞生长因子；生物蛋白族；生物学功能；泛素化 　　【中图分类号】R739.8 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6194（2015）01-0091-02 　　喉癌是耳鼻咽喉—头颈外科最常见的恶性肿瘤之一，严重危害人类的生命健康，但是目前仍缺乏有效的治疗方法。机体内众多的基因突变将导致喉癌等恶性肿瘤的发生。成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）是一类通过与细胞膜特异性受体结合，从而调节细胞功能的肽类分子。FGF受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）是FGF的胞外免疫球蛋白受体，属于酪氨酸激酶系列。Cbl（casitas B-lineage lymphoma，Cbl）蛋白家族主要由c-Cb1（c-casitas B-lineage lymphoma）及Cb1-b组成。c-Cb1具有连接体功能及E3泛素连接酶功能，可以降解以FGFR2为代表的一系列具有酪氨酸激酶活性的受体蛋白。本文就FGFR2与c-Cbl的生物学功能及其介导泛素化进程的研究进展作一综述。 　　1 FGFR2基因的生物学功能 　　1.1 FGFR2基因的结构和选择性剪接作用 　　FGFR在生物体内包括5型，可分为高亲合力和低亲合力受体。其分子结构由三部分构成：细胞内酪氨酸蛋白激酶活性结构域、由疏水氨基酸构成的跨膜结构域以及细胞外3个免疫球蛋白样重复序列构成的配基结合域。FGFR2包括Fgfr2b、Fgfr2c两个亚型。编码FGFR2的基因位于人染色体10q26，具有21个外显子，其外显子的选择性剪接作用在亚型表达中具有决定作用[1]。 　　1.2 FGFR2基因在胚胎发生和组织自我稳态中的调节 　　FGF10-Fgfr2b信号通路在肺、胃、盲肠等众多组织胚胎时期的形态学发生中发挥重要作用。在肺芽组织中，FGF10激活Fgfr2b促使上皮细胞移向间充质细胞，同时伴有胃腺组织生长[2]。在盲肠肉芽组织中诱导上皮细胞分化为间充质细胞[3]。 　　研究发现，FGFR2基因的错义突变集中发生于第二、三免疫球蛋白轻链的铰链区，以及Fgfr2c的免疫球蛋白的第三轻链区和酪氨酸激酶区域。位于铰链区和免疫球蛋白第三轻链区的FGFR2基因的错义突变使FGFR2的配体特异性发生改变，而位于酪氨酸激酶的突变则导致配体独立的FGFR2活性。 　　1.3 FGFR2在肿瘤中的基因组学和遗传学 　　Easton[4]报道FGFR2基因的单核苷酸多态性与乳腺癌的风险增加有关。另外，FGFR2基因功能获得性突变发生于弥散性胃癌和子宫内膜癌等，而其功能缺失性突变则发生于人黑色素瘤。肺癌、胃癌和乳腺癌等存在FGFR2基因的错义突变[5]。位于免疫球蛋白轻链区的基因突变诱导FGFR2激活，这与其产生FGF自分泌环以及配体和受体特异性的改变有关，而位于酪氨酸激酶的突变诱导癌基因FGFR2的活性归因于配体独立性的获得。乳腺癌和胃癌还常存在FGFR2的基因扩增和过表达[6]。外显子21编码FGFR2亚基的C末端区域，携带外显子21的野生型FGFR2在正常细胞和大多数肿瘤细胞中均有表达，FGFR2转录产物在FGFR2基因扩增中的过表达与FGFR2外显子21的排斥有关[7]。FGFR2的基因扩增导致了众多的肿瘤恶性表型，这与其配体独立性的获得以及下游信号肽数量和质量的改变有关。 　　1.4 FGFR2基因的靶向治疗 　　目前，蛋白激酶类已成为继G蛋白结合受体之后的第二个经典靶向治疗靶点。研究发现，特异性阻断靶向激酶的小分子化合物可能会减少药物的副作用。然而，由于肿瘤组织的坚韧性，肿瘤细胞经常在靶向分子治疗后产生抗药性。因此，近来多选用多靶点的小分子化合物以克服肿瘤的耐药性。 　　2 c-Cbl的结构和功能： 　　c-Cbl是泛素-蛋白酶体通路中的一个新型RINGFinger泛素连接酶（ubiqnitin ligase，E3），可以靶向一系列蛋白质并促使其降解。c-Cb1由1个N端酪氨酸激酶结合区（tyrosine kinase binding，TKB）、环指（RF）区、TKB和RF之间保守的衔接区（Linker结构域）、以及具有泛素连接酶活性的C末端构成。 　　c-Cbl促进FGFR2降解的同时并不增加F