免疫耐受形成的机.pptVIP

免疫耐受形成的机制 (1)中枢耐受：主要与克隆消除有关。克隆消除是T、B淋巴细胞在中枢免疫器官通过阴性选择诱导自身反应性淋巴细胞克隆凋亡而被清除的方式。 (2)外周耐受：指成熟的T、B细胞在外周遇到自身或非自身抗原所形成的耐受。主要机制有克隆无能、克降清除、免疫忽视、调节性T细胞的免疫抑制作用、细胞因子的作用、信号转导障得及免疫隔离等。 指T、B免疫活性细胞识别抗原，只产生第—信号，而无第二信号，导致细胞内活化转导途径在早期被中断，细胞不能充分活化，呈现克隆无能状态。 克隆无能（clonal anergy）可发生于T细胞，也可发生于B细胞。1、T细胞克隆无能 T细胞激活至少需要两种信号：①通过表面TCR—CD3复合受体分子与APC或靶细胞携带的抗原肽—MHCⅡ类或Ⅰ类分子复合物结合获得活化第一信号；②通过表面协同刺激分子受体与APC或靶细胞表面相应配体结合获得协同刺激信号，即活化第二信号。两个信号中的任何一个缺乏都可导致了细胞克隆无能，不产生免疫应答。目前已知，某些组织器官特异性抗原在胸腺内不表达，因此识别这些自身抗原的CD4+自身反应T细胞克隆存在于正常体内。但具有该类自身抗原的组织细胞通常不能表达MHCⅡ类抗原，所以不能激活相应自身反应性T细胞克隆，而使之处于克隆无能状态。体外实验发现，小鼠CD4+T细胞克隆可与存在于人工合成脂质膜上的抗原肽—MHCⅡ类分子复合物结合，但不被激活。其原因可能就是该种人工合成的脂质膜上缺乏协同刺激分子，它们与CD4+T细胞结合后不能刺激T细胞产生协同刺激信号。 2、B细胞克隆无能 B细胞克隆无能可由低浓度多价抗原与未成熟B细胞结合引起。Vitetta（1975）提出，B细胞发育早期，膜表面只表达SmlgM，而不表达其他类型表面抗原受体。这种幼稚B细胞对低浓度多价抗原敏感，若与这种抗原结合，则细胞发育受阻，表面抗原受体不能表达，从而丧失对相应抗原的应答能力。但这种对特异性抗原产生耐受的B细胞并未死亡，它们可接受B细胞多克隆有丝分裂原如细菌脂多糖（脂多糖受体与抗原受体无关）的刺激而活化。B细胞因表面抗原受体广泛交联而呈“冻结”状态是B细胞形成克隆无能的又一重要原因。适量TI抗原与B细胞表面抗原受体结合，发生有限交联，可激活B细胞产生免疫应答。大剂量TI抗原与B细胞表面抗原受体结合，可使受体广泛交联而将细胞“冻结”。此时液态镶嵌的细胞膜不能流动、B细胞处于耐受状态。（图11—4）。图11—4 B细胞抗原受体交联示意 克隆清除 经APC提呈的高浓度的组织特异性的自身抗原与相应的TCR高亲和力结合，可导致T细胞克隆清除。 调节性T细胞 (Tr)经细胞-细胞间的直按接触，抑制CD4+及CD8+ T细胞的免疫应答。其他具有免疫抑制作用的T细胞分泌TGF-β抑制Th1和CTL功能。 * * 1.免疫耐受根据形成时期不同分为 中枢免疫耐受： 外周免疫耐受 ①克隆无能／不活化 ②克隆清除 ②克隆清除 ④调节性T细胞的免疫抑制作用 ⑤细胞因子的作用 ⑥信号转导障碍 ⑦免疫隔离 自身应答性T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，通常情况下，不致自身免疫病的状态。 抑制性T细胞（Ts细胞）对成年动物免疫耐受的形成和维持具有重要作用。这种Ts细胞是抗原特异性的T细胞，可以在实验动物体内诱导产生。Gershon（1970）发现，给小鼠大量、反复注射绵羊红细胞使这产生免疫耐受后，将耐受小鼠的脾细胞转输到正常同系小鼠体内，则该受体小鼠对绵关红细胞也出现同样的免疫耐受状态。但是，如果在转输前将耐受小鼠脾细胞用Lyt-2抗（Lyt-2抗原是小鼠Ts细胞重要的表面标志）和补体处理，去除其中的Ts细胞，则耐受现象的转移也消失。这表明Ts细胞与免疫耐受的形成有关。Ts细胞的作用通常是抗原特异性的，它可能是通过阴止抗原呈递、阴断TH细胞功能表达或抑制B细胞分化等环节发挥作用。