抗疟药物的研究进展.doc

抗疟疾药物的研究进展 王瑞 制药工程 2011127108 摘要 2006年全球处于疟疾风险的33亿人群中，有2.47亿人患疟疾，其中将近100万人死亡，绝大多数为5岁以下的儿童。2008年，有109个国家发生疟疾流行，其中45个是世界卫生组织非洲区域的国家。在多数非洲国家，以青蒿素为基础的联合疗法使用率比2006年有所上升，但仍呈较低水平。 与 2000年相比，在108个疟疾流行国家中，三分之一以上国家（9个非洲国家和29个非洲以外国家）2008年疟疾病例下降了50％以上，发病率最高的国家病例下降幅度最小。 关键词：抗疟药物 青蒿素 研究进展 1、疟疾是全球一种最严重的传染病 疟疾是通过按蚊叮咬传播的一种寄生虫病，其病原体为疟原虫。疟原虫子孢子通过疟蚊叮咬进入人体，经在肝脏发育繁殖，产生大量裂殖子释放入血，并侵入红细胞进行裂体增殖。疟原虫致病主要是由红内期原虫裂体增殖引起肝、脾、脑及肾脏等器官的损害。特别是对无疟疾免疫力的人群，感染疟疾后可因并发脑型疟疾而在几小时内发生死亡，也可因并发严重贫血或肾衰而死亡。若不及时治疗，20% 恶性疟疾患者会死亡。疟疾主要流行地区是在非洲中部 南亚东南亚和南美洲北部地区，其中非洲的疫情最为严重。 2、药物分类 2.1病因性预防类药物 乙胺嘧啶的药理作用：乙胺嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，因而干扰疟原虫的叶酸正常代射，对恶性疟及间日疟原虫红细胞前期有效，常用作病因性预防药。此外，也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。临床上用于预防疟疾。 2.2控制症状类药物 2.2.1、喹啉类抗疟疾药物 2.1.1.1奎宁（Quinine）： 对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状。不良反应有金鸡纳反应，心肌抑制作用，特异质反应，子宫兴奋作用和中枢抑制作用。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟疾的救治。 PfATP6酶活性而产生抗疟作用。PfATP6酶原本通过将钙离子排出细胞，来调节人体钙平衡。当它停止工作时，细胞内钙水平升高，细胞随之凋亡，继而达到抗疟效果。Eckstein—Ludwig等通过荧光实验证明青蒿素通过阻断疟原虫所在细胞PfATP6酶的活动，引起细胞死亡，从而达到治疗疟疾的作用。 2.2.2.2单一类青蒿素药物 青蒿素能快速杀死各种红细胞内期疟原虫，用药安全范围大，在临床上被作为抗疟的首选药。但是存在诸多问题。故现在临床上多采用复方制剂来治疗疟疾。现有的复方制剂主要为青蒿素或其衍生物与其他抗疟药物联合用药 2.2.2.3青蒿素类联合用药 1 .青蒿素和伯氨喹联合用药 青蒿素具有吸收迅速、起效快、分布广、排泄快的特点，能快速有效地杀灭各种红细胞内期疟原虫。但由于有效血药浓度的时间较短，杀灭疟原虫不彻底，治疗疟疾的复发率高。伯氨喹属于氨基喹啉类衍生物，对红细胞外期疟原虫与配子体有较强的杀灭作用，为阻止复发、中断传播的有效药物。两者联用，即可降低青蒿素的复燃率，又可以弥补伯氨喹对红内期虫体的作用很弱的不足。两者合用可以根治间日疟疾。 2.青蒿素和哌喹联合用药 哌喹主要对于抗氯喹性恶性疟有根治作用，但作用缓慢，而青蒿素起效快，两者联合用药，不仅可以提高抗疟的效果，降低了青蒿素的复燃率，也降低了治疗成本，还延缓了疟原虫对哌喹的耐药性，这在临床上有重要的意义。Brioni R．Moore等发现哌喹和青蒿素联合用药时，抗寄生虫血症作用显著，感染疟疾的鼠生存时间比单用两药明显延长。 3.蒿甲醚和苯芴醇联合用药 蒿甲醚为一高效、速效的疟原虫红细胞内期杀灭剂。用于抗氯喹恶性疟及凶险型疟疾的治疗，显效迅速，近期疗效好。但它的半衰期短，疔程较长，使用不方便，而且不能阻止其复发。相反苯芴醇的半衰期长，作用时间持久，可有效地防止其复发，但杀虫的速度和控制临床症状比较缓慢，因而两者在药代动力学和药效学的互补性使其合用比各自单用的效果要好。两药合理配方制成片剂具有协同抗疟作用，不仅杀虫速度快，而且治愈率高，并将疗程缩短至3天(蒿甲醚5～7天，苯芴醇4天)，并减少了两药使用的剂量，降低了治疗费用。有研究表明：蒿甲醚一苯芴醇片适用于现场应用，治疗简单易行，对急性元并发症抗药恶性疟疾的治疗是有效安全可靠的。 4.蒿甲醚和伯氨喹联合应用 蒿甲醚是青蒿素的衍生物，对疟原虫红细胞内期有较强的杀灭作用，能迅速控制症状和杀灭疟原虫，其临床治愈率可达90％ 一100％[2]。蒿甲醚对恶性疟疾有显著的疗效，不良反应小，但其对恶性虐配子体无效，近年来对恶性疟原虫的敏感性开始下降，故其复燃率较高[3]。伯氨喹能杀灭各种疟原虫的配子体