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剂型设计与处方前研究 Dosage Form Design and Preformulation 本章要求 掌握剂型设计的原则 掌握剂型设计的依据 掌握生物学分类系统的基本概念 熟悉制剂处方前研究的内容和方法 熟悉各种主要剂型的特点 剂型设计 一、剂型设计的基本原则 Safety： Efficacy： Controllability： Compliance： 根本目的：安全、有效、质量可控、方便 剂型设计 二、制剂设计的主要依据 1. 药物生物学性质 吸收的速度和程度： 消除速度： GI中不稳定性; 体内分布情况等: 毒性或刺激性等: 剂型设计 制剂设计的主要依据 药物的生物学性质：剂型因素对利用度的影响 包括剂型、给药途径、处方、工艺 药物→崩解→溶出→吸收→体内→靶点→疗效 剂型设计 2.药物的理化性质 物理状态： 溶解度： 溶出速率： 分子量： pKa： 分配系数： 多晶型： 挥发性： 粉体学： 稳定性： 熔点: 剂型设计 药物的生物学分类系统（BCS） 溶出度好，生物膜透过性好：适合所有剂型？ 溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好，增加溶出 溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差，注射好 溶出度差，生物膜透过性差：注射好 *体内外相关性（IVIVC）：体外溶出与体内吸收 剂型设计 3.临床治疗的需要 全身起效/局部起效？（作用部位？） 急性、慢性：速效、长效？ 重症、轻症？ 治疗、预防？ 长期用药、短期用药、一次性用药？ 特殊情况： 特殊病种： 用药的顺应性： 降低毒性： 剂型设计 4.其它方面：市场因素等 市场需求，市场容量 开发难度，可行性，创新性 开发成本 主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求 剂型设计 四、剂型的选择 普通制剂-DDS；给药途径；具体剂型 口服给药（占70%以上）： 溶出度较高 口服吸收好 口服吸收不太好，但制剂技术可能改善时 长期用药 用于胃肠道给药 使用方便、安全、自然：尽可能首选 剂型设计 剂型的选择 注射给药： 水溶性好 稳定性较好 口服吸收不好 在胃肠道中不稳定 急救、重症、速效（如麻醉） 不能口服的病人 长效（如微球） 特殊情况（如植入剂） 剂型设计 剂型的选择 皮肤/粘膜给药 用于不同的局部 作用持久而稳定（如贴剂） 使用方便、安全 口服给药首过作用强（舌下、直肠等） 发挥速效作用（如吸入、舌下） 其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药） 制剂的处方前研究 Preformulation 1.文献调查 上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、临床需求，市场、生产成本，等等 检索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS QbD: 质量源于设计，基础是透彻的了解 制剂的处方前研究 2.理化性质的测定 结晶性:显微镜等 多晶型:熔点、热分析、IR、X衍射、显微技术等 溶解度:平衡溶解度 溶出速率:恒定表面法、悬浮法等 分配系数:摇瓶法 pKa:电位滴定、分光光度法、溶解度法 吸湿性:吸湿曲线、CRH 制剂的处方前研究 2.理化性质的测定 粉体学:粉体物性测定仪 粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等 稳定性:影响因素试验 3.生物学特性测定：BCS？ 对生物膜的通透性 在胃肠道中的吸收是否存在部位物异性 在胃肠道中的稳定性，等等 制剂的处方前研究 4.主药与辅粒与相互作用 一般是针对创新药物 试验方法：HPLC、HPLC-MS、DSC等 常规试验： 加速试验： 多种辅粒试验： * 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 剂型设计与处方前研究 甘露醇的油/水分配系性为小于0。002，几乎不吸收，只能注射 不仅对剂型,而且对处方和工艺选择也有影响! 药品美学！酶组合胶囊的故事! 全方位，成本等，DDS国内只有5%以下； 不能口服，但通过制剂 多因素,多水平的评价! 相当于选题：正确的开始是成功的一半；咱们也是设计师，创意产业！药化设计分子，我们也要设计DDS，或设计普通剂型 X衍射是最可靠的方法；单晶衍射 X衍射是最可靠的方法； *