2型糖尿病环境下胰岛β细胞凋亡概述.docVIP

精品论文 参考文献 2型糖尿病环境下胰岛β细胞凋亡概述 翟清 李逸峰 夏礼斌 陈月平 （皖南医学院弋矶山医院内分泌科 241001） 【摘要】胰岛beta;细胞缺陷是糖尿病发生发展过程的中心环节，包括胰岛beta;细胞量的下降以及胰岛素分泌异常，二者相互影响。造成细胞量减少的最直接原因是凋亡增加。涉及的具体机制众多，目前研究结果包括糖毒性、脂毒性及其协同作用，胰淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide, IAPP）与胰岛淀粉样变性，胰岛纤维化，胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells, PSCs）致凋亡等相关方面。深入研究胰岛beta;细胞凋亡的发生发展机制将有助于为T2DM的防治提供新的思路。 【关键词】胰岛beta;细胞 凋亡 【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）16-0128-03 糖尿病是由于胰岛素作用不足和（或）胰岛beta;细胞分泌的胰岛素不能满足机体所需而引起的以血糖升高为特征的临床症候群。胰岛beta;细胞缺陷是糖尿病发生发展过程的中心环节，包括胰岛beta;细胞量的下降以及胰岛素分泌异常[1]，二者相互影响。造成细胞量减少的最直接原因是凋亡增加[2]。本文就T2DM环境下胰岛beta;细胞凋亡作一概述。 1、生理及T2DM情况下胰岛beta;细胞量特征 正常情况下胰岛beta;细胞量由4个独立而又相互联系的机制调节，分别为胰岛beta;细胞复制、新生、凋亡和体积变化[1]。幼儿期由于beta;细胞复制及新生呈爆发趋势，且凋亡率极低，因而净效应为beta;细胞量的显著增加；在随后的儿童期、青少年期及成人期，beta;细胞复制、新生及凋亡率逐步达到平衡；而在老年期，beta;细胞凋亡率略高于复制及新生率，从而可能导致beta;细胞量的轻微下降[3,4]。 在发展为糖尿病的过程中，beta;细胞凋亡率显著增加，远远高于复制及新生率，不可避免地导致beta;细胞量的大大减少[3-5]。尸检发现，与非糖尿病肥胖人群相比，肥胖伴有空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）升高的患者beta;细胞量减少达40％，T2DM体重指数（body mass index, BMI）正常者beta;细胞量亦比正常人群减少41％[52]。同时有研究发现T2DM患者相对beta;细胞量较非糖尿病者明显减少[6]。Sakuraba等对日本人群研究发现，与非糖尿病者相比，T2DM患者beta;细胞所占胰岛容积减少22％，胰岛beta;细胞总量减少达30％[7]。虽然各项研究指标不尽相同，但研究结论一致，即糖尿病患者beta;细胞量较非糖尿病者明显减少。 现有研究发现，糖尿病与非糖尿病人群beta;细胞复制和新生率并无明显差异，凋亡率却大幅增加，造成细胞量减少的最直接原因是凋亡增加[5]。在T2DM发生发展过程中，beta;细胞的凋亡呈现持续增加趋势[8]。 2、 T2DM胰岛beta;细胞凋亡的发生机制 多种遗传性及获得性因素综合作用导致T2DM的beta;细胞损伤，具体机制至今尚未完全阐明。研究发现多种基因与T2DM胰岛细胞机能障碍有关，分别编码转运子、糖代谢蛋白、胰岛素信号转导通路分子以及钙蛋白酶10等[9-11]。在获得性因素中，游离脂肪酸（free fat acid， FFA）、高糖毒性（hyperglycemia toxcity）、IAPP沉积、细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-alpha;）、活性氧簇（reactive oxygen series, ROS）等均有研究报道具有致胰岛beta;细胞凋亡的作用。 2.1 糖毒性、脂毒性及其协同作用 体外研究已证明，高糖毒性可引起beta;细胞对葡萄糖的“脱敏作用”，同时，随着糖浓度的上升，beta;细胞凋亡率亦增加[12-13]。临床研究发现，T2DM及葡萄糖耐量降低的病人，降低血糖水平有利于提高急性胰岛素反应水平。在高糖条件下，胰岛细胞促凋亡基因Beta;ad、Beta;id、Beta;ik 表达上调，抗凋亡基因Beta;cl-x1表达下调，Beta;cl-2无明显变化[14]。高糖对胰岛细胞的其他损伤作用机制还包括氧化磷酸化作用、过度激活的氨基已糖通路以及蛋白C活性增强等等，从而引起ROS产生增多，以及随之而来的氧化应激作用。 引起beta;细胞机能障碍的另一重要因素为高脂毒性