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奥美拉唑杂质分析
奥美拉唑杂质
奥美拉唑( omeprazole),化学名为5-甲氧基-2 - [ [ ( 4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1-苯并咪唑,是英国AstraZeneca公司研发的质子泵抑制剂类抗溃疡药,临床主要用于治疗消化道溃疡和反食性胃炎。
欧洲药典(European Pharmacopeia ,缩写为EP)共列出其杂质9个。奥美拉唑及其九个杂质分别为:
Omeprazole Imp. A (EP) Omeprazole Imp. B (EP) Omeprazole Imp. C (EP) Omeprazole Imp. D (EP) Omeprazole Imp. E(EP) Omeprazole Imp. F (EP) Omeprazole Imp. G (EP) Omeprazole Imp. H(EP) Omeprazole Imp. I(EP) Omeprazole 由于合成方法和步骤的不同,所产生的杂质也有所不同。根据本实验所采用的方法及所使用的原料情况,现分析其可能产生杂质如下:
Omeprazole Imp. A (EP):化学名5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol,是合成奥美拉唑中间体奥美拉唑硫醚的一个原料。该方法的具体步骤为:500ml三颈圆底烧瓶1只,安装搅拌轮,100。C温度计和加液管置于恒温水槽中。烧瓶内加入苯并咪唑物(5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol)26.8g(0.15mol)、去离子水30ml、NaOH6.0g(0.15mol)和乙醇200ml,搅拌溶解后加入氯甲基物(2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride)33.3g(0.15mol)Omeprazole Imp. B (EP):化学名2-[(R,S)-[(3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulphinyl]-5-methoxy-1H-benzimidazole,是另一种方法所产生的副产物,该方法使用2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与苯并咪唑物进行反应,在甲醇钠进行取代时未反应完全会产生该杂质,(颜国和,王飞武.奥美拉唑合成路线图解[J].中国医药工业杂志,1991,2 2( 6 ) :2 83-28)本反应与其使用方法不同,反应历程也不相同,最终结果未检测到该杂质,所以不对该杂质进行研究。
Omeprazole Imp. C (EP):化学名5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]-sulphanyl]-1H-benzimidazole,即奥美拉唑硫醚,又名Ufiprazole。为本反应的重要中间体,由其进行氧化即可得奥美拉唑。具体步骤为:在装有机械搅拌器 、 恒压滴液漏斗 、 温度计的500mL三口瓶中加入奥美拉唑硫醚 (16.5g,0.05mo1)和二氯甲烷(140mL),在一l0℃下滴人m-CPBA(10.5g,0.044mo1)的二氯甲烷(66mL)溶液,约1h,加毕再于-10℃下搅拌反应0.5h。向反应液中加入水(7mL),再用10%NaOH溶液调pH为10.5~11,分去水层。有机层再加水(70mL),并用l0%NaOH溶液调pH为13,分去有机层。水层中加入二氯甲烷(3mL),搅拌下加入乙酸铵溶液调pH为l0.5。分出二氯 甲烷层 。 用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残留物用丙酮重结,过滤,室温真空干燥得产品奥美拉唑。(武卫,唐磊,邓银来,顾维, 张荣久.奥美拉唑磺酰化物的制备. 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司, 南京).本实验使用该方法制备奥美拉唑,产品中检测到硫醚,所以对该杂质应进行研究。
Omeprazole Imp. D (EP):化学名5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]-sulphonyl]-1H-benzimidazole,即Omeprazole Sulphone奥美拉唑砜。Omeprazole Imp. I(EP) 化学名4-Methoxy-2-[[(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulphonyl]methyl]-3,5-dimethylpyridine 1-Oxide,即奥美拉唑砜N-氧化物(Omeprazole Sulphone N-Oxide)这两个杂质为硫醚氧化为奥美拉唑时过度氧化形成,可以检测到,应进行研究。
Omeprazole Imp. E(EP):化学名4-
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