糖尿病肾病的治疗现状.ppt

糖尿病系列讲座 糖尿病肾病的治疗现状 汝州市济仁糖尿病医院 副主任医师 刘海立 二0一0年六月 二、糖尿病肾病的流行病学 据统计，在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的首位，约为35%-38%。我国T1DM发生糖尿病肾病比例较高，约为35%-50%， T2DM发生率约20%左右，是导致慢性肾功能衰竭的第3位疾病，接受透析治疗的终末期肾病患者中糖尿病肾病约占15% 。 据统计，年龄在20-40岁者，糖尿病史在10年以内的为3%；10-20年为50%，20年以上的几乎100%并发肾脏微血管病变；T1DM 患者，约半数以上死于肾功能不全， T2DM 患者随着病程的延长死于此并发症的人数越来越多，已成为糖尿病人的主要死因。  三、糖尿病肾病的病因及病机 1、肾组织糖代谢紊乱 2、脂代谢紊乱 3、高血压 4、高蛋白饮食 5、血管活性物质 6、生长因子与化学趋化因子 7、反应氧中间产物 8、遗传因素 1、高血糖导致组织损害 糖尿病状态下存在肾组织局部糖代谢活跃，诱导细胞内各种损伤介质增多及局部低氧，导致肾损伤。高血糖导致组织损害的4大途 径: ①、多元醇途径激活 ②、AGEs(终末糖化产物)增加 ③、PKC（蛋白激酶C）激活 ④、己糖胺途径激活 ①、多元醇途径激活 多元醇途径是葡萄糖在磷酸葡萄糖氧化系统及还原型辅酶Ⅱ的参与下，经醛糖还原酶催化转变为山梨醇，再经山梨醇脱氢酶在辅酶Ⅰ的参与下氧化为果糖。 高血糖状态时，多元醇途径活性增加，导致细胞内山梨醇的增多，细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性降低，并使细胞外肌醇进入细胞受到抑制，细胞内肌醇耗竭，导致细胞内肌醇磷脂信号传导系统障碍。进而Na+-K+-ATP酶活性下降和扩血管前列腺素类物质产生增加，最终引起血流动力学异常。 多元醇途径活性增加，可引起肾小球基底膜增厚。 ②、AGEs(终末糖化产物)增加 葡萄糖在非酶条件下形成晚期 AGEs。AGEs损害肾脏机制包括： (1) 导致肾小球基底膜(GBM) 增厚及孔径选择性和电荷选择性丧失，而产生蛋白尿； (2)糖化的血管基质可通过AGEs捕获渗出血管外的可溶性血浆蛋白如LDL，LDL在局部堆积，促进动脉硬化； (3) 醛糖还原酶(AR)糖化，其活性增加，参与多元醇途径的活化； (4)通过AGEs与细胞上特异性受体结合激活细胞，尤其是巨噬细胞，随后分泌大量的细胞因子和细胞介质如IL-1、肿瘤坏死因子1 (TNF1)、转化生长因子 (TGFb)、血小板源生长因子 （PDGF）等，引起组织损伤。 ③、PKC（蛋白激酶C）激活 高血糖代谢过程中许多中间代谢产物可以从头合成甘油二酯（DAG），后者是体内PKC唯一激活剂，PKC激活可通过以下四个方面促进DN发生、发展： (1)参与早期高滤过：抑制入球小动脉平滑肌细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使细胞内Ca2+水平下降有关；引起入球小动脉扩张。 (2)促进ECM进行性积聚和肾小球毛细血管基底膜增厚。 (3) PKC激活导致肾小球基底膜局部粘附分子分离和压力纤维发生断裂，而增加肾小球毛细血管通透性。 (4) 促进细胞增殖。 PKC途径激活 ④、己糖胺途径激活 糖酵解途径中的代谢中产物堆积，使这些代谢物转向其他通路代谢。6-磷酸果糖在谷氨酰胺-6-磷酸酰氨转移酶的催化下进入氨基己糖代谢途径。 己糖胺通路激活可以调节由高血糖诱导的基因转录的增加。过多的N－乙酰葡糖胺可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进纤溶酶原激活剂抑制物 -1(PAI-1)、转化生长因子β （TGFβ）的产生。同时还可以通过磷酸化作用对胞质蛋白进行修饰，影响蛋白功能。 已糖胺途径 共同作用机制-氧化应激 2、脂代谢紊乱 脂代谢紊乱是DN一种独立的损伤因素。脂代谢紊乱促进肾小球硬化的机制包括： (1)可致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血管内压； (2)高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性，改变肾小球血流变学； (3)经氧化和糖化的LDL，清除降解减少，经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加，促进单核-巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，进一步促进肾小球硬化； (4)胆固醇合成过程中的甲羟戊酸的代谢产物可直接激活NFkB、PKC等，诱导ET-1、转化生长因子β （TGFβ1）等表达。　　 3、高血压 严格来讲，高血压并不是DN的直接原因，因为，在DN早期尽管肾脏已有损害，患者血压往往并不高，但糖尿病过程发生高血压常常加速DN的发生和进展，DN发生后血压会进一步升高，形成恶性循环。 流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率及发展速度远较无高血压者为快，临床上严格控制高血压常会明显延缓DN进展，因此，高血压亦是DN一个独立