肿瘤免疫 - 北京大学人类疾病基因中心.ppt

6-1 肿瘤发生的机制 原癌基因和抑癌基因 病毒感染与肿瘤 新生血管形成与恶性肿瘤 原癌基因与抑癌基因 原癌基因：直接或间接控制细胞增殖与分化的基因。 抑癌基因：具有“监视”其它基因突变，抑制肿瘤发生的基因。 原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生 病毒感染与肿瘤细胞的产生 多种病毒与肿瘤的发生相关 病毒导致肿瘤细胞产生的原因 多种病毒与肿瘤的发生相关 病毒导致肿瘤细胞产生的原因 增加细胞突变的机会 病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组 某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达 病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生 新生血管形成与恶性肿瘤 6-2 肿瘤抗原 肿瘤抗原：在肿瘤细胞中特异或相对特异表达的抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。 肿瘤特异性抗原（TSA)：只表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞的肿瘤抗原。 肿瘤相关性抗原（TAA）：既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。 肿瘤抗原的生物学意义 肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原 病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的重要标记抗原 肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的辅助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等 6-3 抗肿瘤免疫应答 肿瘤抗原的识别 特异性抗肿瘤免疫应答 非特异性抗肿瘤免疫应答 肿瘤抗原的识别 病毒相关肿瘤抗原的识别 原发性肿瘤抗原的识别 树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原物质和启动机体免疫应答的关键环节 16-4 肿瘤细胞免疫逃逸机制 肿瘤抗原变异与表达抗原的调变 肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤细胞低表达MHC分子 肿瘤细胞缺乏共刺激分子 肿瘤细胞产生大量抑制因子 16-5 肿瘤免疫治疗 肿瘤治疗的新模式-肿瘤生物治疗 主要包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗。 肿瘤生物治疗的理想机制： 1.诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 2.激发机体产生肿瘤特异性免疫力 诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 抑癌基因在肿瘤治疗中的应用 从目前研究和实际应用角度考虑，肿瘤免疫治疗更具有应用价值 主要通过相关的技术方法调动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经形成的肿瘤细胞或抑制其进一步发展。 肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤细胞的免疫忽视状态。 肿瘤的主动免疫治疗 非特异性主动免疫疗法 非特异性刺激因子 细胞因子 细胞因子免疫治疗 肿瘤的主动免疫治疗 特异性主动免疫疗法 修饰的肿瘤细胞 肿瘤抗原特异性DCs 抗独特型抗体 抗原肽疫苗的应用 激发有效T细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础 肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APC）加工处理后，形成MHC分子复合物，才能被TCR识别，产生抗原特异性激发信号； 还需依赖于APC表达的共刺激分子与T细胞上表达的相应分子结合后产生的共刺激信号。 肿瘤细胞B7基因的转染 CD28-B7介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱导是必需的，主要涉及T细胞活化的起始阶段 CD28信号诱导其它共刺激分子的表达 CTLA-4的表达；OX40的表达；4-IBB的表达；ICOS的上调性表达；FasL的表达增加 CD28信号介导淋巴因子分泌增加的效应 肿瘤抗原特异性DCs的制备 细胞性肿瘤抗原体外冲击DC：包括采用灭活的肿瘤细胞或凋亡的肿瘤细胞负载DC; 合成的肿瘤细胞抗原或抗原肽体外冲击DC; 肿瘤抗原提取物负载DC：目前常用的提取物包括肿瘤细胞碎片、酸性洗脱肽及mRNA抽提物; 基因修饰的DC：包括肿瘤抗原编码的基因及某些细胞因子（GM-CSF、IL-7、IL-12等）通过病毒导入DC。 树突状细胞是体内最重要的抗原递呈细胞 Dendritoma免疫治疗的抗肿瘤效应 DCs高表达CD1α, CD83和募集Th细胞的共刺激分子CD80、CD86和MHCⅡ(HLA DR)抗原。肿瘤细胞与DCs融合，可获得既具有独特肿瘤特异性抗原又具有DCs协同刺激作用的杂合体-Dendritoma Dendritoma-杂合体细胞表达肿瘤特异性抗原、MHCⅠ、Ⅱ类抗原和协同刺激分子 ，回输体内具有抗瘤作用。 Dendritoma免疫治疗的抗肿瘤效应 Akasaki等在小鼠脑肿瘤的研究中得到证实 Kugler等临床初步研究显示：行肿瘤细胞-DCs杂合体免疫治疗，可延长病人平均存活期，控制原发病灶，排斥转移肿瘤病灶，且临床并发症少。 上述结果表明肿瘤-DCs杂合体免疫治疗具有一定的临床应用价值。 肿瘤抗原肽疫苗的应用 肿瘤抗原肽疫苗的应用 1、肿瘤抗原肽疫苗能特异性地激活识别肿瘤抗原表位的CTL； 2、肿瘤抗原肽疫苗可以直接激活CTL，不受抗原提呈细胞或辅助T细胞功能缺陷的影响； 3、肿瘤抗原肽疫苗为小分子多肽，容易制作和纯化，使用比较安全。 ?