CDE变更研究与验证培训.ppt

研发过程中CMC变更的管理对比 US EU CANADA CFDA 按资料变更提交（需经批准） 按实质性变更提交（需经批准） 按临床试验申请的变更提交（需经批准） 尚不明晰 按年度报告提交（立即执行） 按非实质性变更备案（立即执行） 按临床试验申请告知提交（立即执行） 尚不明晰 相关指南 无 有但仅为概述，无具体指南 无 无 管理机制 重大变更 小的变更 前言 29 ？如何申报 --提交申请 --告知 --备案 ？如何评估 ？ 技术评价相关参考： 1.EMA,CPMP/QWP/185401/2004 2.CFDA，已上市化学药物变更研究技术指导原则（一） 参考依据变更程度评估变更影响的研究思路 借鉴而非直接沿用具体的技术要求 前言 --自我评估 重大变更——补充申请 较小变更——年度报告 30 参考：《关于化药IND申请药学研究数 据提交事宜的通知》以及Q﹠A --溶解性（晶型、粒度） --杂质 --溶出度/释放度 --稳定性 --吸收行为 前言 变更前后的评价核心 变更前后样品质量的可衔接性 临床试验用药的安全性和有效性 31 原料药工艺变更 盐基、晶型的变更 剂型、处方工艺的变更 质量标准的变更 产地的变更 其他 二、变更的主要类型和技术考虑要点 32 常见原因： 原工艺不适合放大生产 --收率低 --成本高 --反应条件苛刻 工艺的复杂 --起始物料可获得性差 新的工艺技术的应用 可获得更便宜的起始物料 原料药工艺变更 变更的主要类型和技术考虑要点 技术考虑要点 ？新的有机溶剂、金属、有毒试剂等？ ？杂质谱 ？晶型 ？分析方法及相关限度 ？稳定性 33 常见原因： 批量生产困难 长期放置不稳定 制剂质量不佳 变更的主要类型和技术考虑要点 盐基、晶型的变更 技术考虑要点 ？相关理化性质 ？体内暴露量 ？稳定性 34 ？特殊辅料 ？无菌保证 ？杂质谱 ？制剂特性 ？分析方法 ？生物利用度 ？稳定性 变更的主要类型和技术考虑要点 剂型处方工艺变更 常见原因 临床研究的需要 放大生产的需要 技术考虑要点 35 变更的主要类型和技术考虑要点 质量标准的变更 常见原因 研究信息的不断积累 关联变更 技术考虑要点 方法的变更 ？方法变更前后的检出能力 限度的变更 ？体内暴露量 ？含量均匀度 ？稳定性 36 变更的主要类型和技术考虑要点 产地的变更 常见原因： 早期系委托加工 生产规模扩大 GMP改造 技术考虑要点 变更后产地的GMP状态 技术转移的有效性 ？处方、工艺的一致性 ？生产设备原理的一致性 ？分析方法的一致性 ？质量特性的比较（体外、体内） ？稳定性 37 其他 规格 贮存条件和包装 变更的主要类型和技术考虑要点 38 结 语 变更要有因有据 自我评估变更的影响 --依据变更的种类、程度以及阶段开展相应的研究验证工作 制定变更控制程序 系统规范记录变更历史 39 谢谢！ 40 * 变更研究的技术审评基本策略 注册部 2014-6-10 1 主要内容 一、前言 二、变更研究的基本思路 三、技术审评的基本策略 四、小结 2 变更原因 企业自主提高药品质量 药品生命周期内，工艺积累、产品理解，提升质量 新技术新方法、设备更新 国际注册 国家提高药品质量政策 药品安全十二五规划 质量标准提高 新版GMP实施 解决研发到生产转化中的问题 商业化生产中的问题 药品研发阶段工作越深入、越系统，此类变更会减少；对变更研究越有帮助 前言 3 变更研究的现实情况 补充申请居高不下，以下是2013年CDE部分审评完成情况 前言 化药：补充申请不批准率占35% 生物制品 4 主要不批准的原因 立题合理性问题 变更事项合理性问题 缺乏变更风险分析，导致研究验证试验设计不合理、缺少关键试验项目 未开展相应的研究验证工作 研究验证不符合当前的技术要求 未对研究验证结果进行分析 研究结果不支持变更目的 前言 5 如何来进行变更研究？ 6 根据目的、确定变更事项 根据事项、分析变更风险 设计试验、开展研究验证 分析结果、支持变更目的 二、变更研究的基本思路 7 根据目的，确定变更事项和具体内容 明确拟解决的问题 解决问题的方法途径 确定变更具体事项和内容 变更研究的基本思路 8 变更研究的基本思路 根据目的、确定变更事项 根据事项、分析变更风险 设计试验、开展研究验证 分析结果、支