精品第十四章 药物代谢反应.pptVIP

四、水解反应 具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径:在体内代谢生成相应的酸及醇或胺： 可在酯酶和酰胺酶的催化下进行 也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶水解。 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。 如可卡因在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。 * 第Ⅱ相生物转化又称结合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。 第四节 第Ⅱ相的生物转化 * 结合反应分两步 内源性的小分子物质被活化，变成活性形式; 经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合，形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。 * 对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如对氨基水杨酸。 * 一、葡萄糖醛酸的结合 和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。 葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化。 * 二、硫酸酯化结合 硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。 是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。 * 参与硫酸酯化结合过程的基团主要有羟基、氨基和羟氨基 acetaminophen 酚羟基在形成硫酸酯化结合反应时，具有较高的亲和力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁胺醇（salbutamol），结构中有三个羟基，其中只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化结合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。 * 三、氨基酸的结合 含羧酸类药物在体内的主要结合反应。包括芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸。 氨基酸为内源性的氨基酸或是从食物中的氨基酸，以甘氨酸的结合反应最为常见。 * 在有些情况下，羧酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。 也有的直接参与体内的某些转化反应。 如布洛芬其S-（+）-异构体有效，R-（?）-异构体无活性。在体内辅酶A选择性地和R-（?）-异构体结合，不和S-（+）-异构体结合。 Ibuprofen * 四、谷胱甘肽结合 谷胱甘肽是含有硫醇基团的三肽化合物。硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到清除代谢产生的有害亲电性物质的作用。 此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重要的作用。 谷胱甘肽的结合反应主要有亲核取代反应（SN2）、Michael加成反应及还原反应。 * 五、乙酰化结合 乙酰化反应是含伯氨基、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径。 前面的几类结合反应都是使亲水性增加、极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形成水溶性小的酰胺。 乙酰化反应是体内外来物的去活化反应。 * 乙酰化反应是以乙酰辅酶A作为辅酶，在酰基转移酶的催化下进行的。 * 六、甲基化结合 甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要。 甲基化反应多是降低被结合物的极性和亲水性。 只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。 甲基化反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。 * 甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸为辅酶进行的反应。 SAM * 基本要求 掌握：有关概念。 熟悉：药物代谢的酶；药物代谢的第Ⅰ相和第Ⅱ生物转化。 了解：药物代谢在药物研究中的作用。 第十四章 药物代谢反应 * 第一节 概述 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外的过程。 药物进入机体后，产生两方面作用 药物对机体：药效和毒性； 机体对药物：药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。 * 药物的代谢通常分为两相： 第Ⅰ相--官能团化反应：在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。 第Ⅱ相--结合反应，将第Ⅰ相中产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。 * 细胞色素P450酶系 还原酶系 过氧化物酶和单加氧酶 水解酶 第二节 药物代谢的酶 * 一、细胞色素P450酶系 主要的药物