第八章 细胞凋亡与肿瘤.ppt

蝌蚪尾 消失 老 化 1 接受凋亡信号 2 凋亡调控分子间的相互作用 3 蛋白水解酶（Caspases）的活化 4 凋亡的级联反应 （一）死亡受体信号通路 参与死亡受体信号转导的接头蛋白 （死亡结构域蛋白death domain protein） TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+TRADD→细胞凋亡 FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas（死亡结构域）+ FADD→细胞凋亡 RIP：受体相互作用蛋白 CRADD：含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白 MADD：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白 （一）死亡受体信号通路 FasL+Fas FADD 凋亡诱导复合物（DISC） 胞质中游离的caspase8聚集到复合物上 细胞足够caspase8 细胞caspase8浓度不够 死亡受体活化 切割Bid，tBid从胞质到线粒体 细胞凋亡 Cyto C 释放 细胞凋亡与肿瘤发生的关系密切，机制可能有：1 基因水平上诱导凋亡基因如P53、bax、C-myc等 的失活以及抑制凋亡基因(如bcl-2)的过度表达2 机体免疫反应诱导肿瘤细胞凋亡的功能不全3 宿主因子，如细胞粘附分子、肿瘤生长因子等抑 制肿瘤细胞的凋亡4 前癌细胞凋亡机制不全5 细胞凋亡与肿瘤的转移可能也有关系，如基底细  胞癌极少转移可能与肿瘤细胞凋亡明显有关 2 p53 p53作为一种抑癌基因，其作用机制是多方面的，其中p53可以促进肿瘤细胞发生凋亡也是一个重要的调控机制 人的p53基因定位于17p13.1上，由11个外显子和10个内含子组成，编码的p53蛋白由393个氨基酸残基组成 凋亡调控基因 p53蛋白功能丧失后，则难以保证细胞染色体正常数目的维持，又不能通过细胞凋亡过程而消除不需要或损伤的细胞，以维持组织、器官的内环境稳定 p53蛋白使细胞暂时停滞于G1期, 促使细胞凋亡，在DNA损伤修复中起重要作用 凋亡调控基因 3 Fas/Fas-L Fas又称APO-1或CD95，属于肿瘤坏死因子（TNF）/神经生长因子（NGF）受体超家族 Fas基因定位于人10号染色体长臂及小鼠第19号染色体上，由9个外显子和8个内含子组成 凋亡调控基因 Fas与TNF-R1胞浆区有68个氨基酸序列高度保守。这一区域被认为是传递凋亡信号所必需的，称为死亡区域（death domain） Fas作为一种膜受体可向细胞内传递凋亡信号导致细胞凋亡 凋亡调控基因 4 C-myc C-myc是早期应答基因，具有促细胞增殖和促细胞凋亡的双功能，c-myc诱导细胞凋亡需要同时缺乏生长因子。也就是说，只要环境中有足够的生长因子存在，即使c-myc表达，细胞仍呈增殖状态，只有生长因子缺乏且同时存在myc蛋白时，才会出现细胞凋亡 凋亡调控基因 主 讲 内 容 细胞凋亡特点 细胞凋亡检测 发生调控机制 细胞凋亡与肿瘤 细胞凋亡与肿瘤 凋亡与肿瘤发生 凋亡与肿瘤相关基因 凋亡与肿瘤治疗 Caspases的活性特点 Caspase分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类，分别以四肽序 列WEHD、DEXD和（I/L/V）EXD为特异性底物，Caspase活性显示高度有效性 Caspase严格底物特异性和高度有效性有力地确保了细胞凋亡过程发生专一性的蛋白消化，即以一种和谐的方式选择性地剪切一组蛋白质，导致其功能的丧失或结构变化 凋亡调控机制 Caspase的活化机制 根据作用不同Caspase分为两大类： 始动或上游（如Caspase2，8～10等） 效应或下游（如Caspase-3，6和7） 凋亡调控机制 Caspase的活化机制 在凋亡诱导信号的作用下，始动Caspase 通过结合特异辅助因子而活化，活化的始动Caspase进一步活化效应Caspase，进一步参与凋亡 降解期中，活化Caspase的“级联（或瀑布式）”模型体现在死亡受体介导的细胞凋亡信号途径中 凋亡调控机制 Caspase的作用底物 依据Caspase的作用底物将其分为两大类 分别以Ced-3和ICE为代表 ICE亚家族（Caspase-1,4,5）： 主要辅助促炎症反应 Ced-3亚家族（Caspase-2,3,6～10）： 主要参与细胞凋亡过程 近几年来，已发现有40多种Caspase底物 凋亡调控机制 ced