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新药药代动力学中的若干问题(孙瑞元).ppt

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新药药代动力学中的若干问题(孙瑞元)

新药药代动力学中的若干问题 孙 瑞 元 241001 安徽 芜湖 皖南医学院 0553-5738350 一 新药药代学的现行规定 1 动物药代 化学药,生物药: (资料27) 1类全新: 单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响. CT曲线, 药代特征,药代参数, 组织分布,血浆蛋白结合. 消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响. 4类改根: 单次为主. 2类新途,5类改根 (第20条说明) 速,缓,控释者, 做单次多次 中药,天然药: (资料28) 1,4类:新单体有效成分:同化学药 6类: (第8,9 项说明, 未提动物药代) 2 人体药代 化学药,生物药: 1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+ 临床 2类新途: 同上+ 临床 3类国内新:单次,多次,(临床剂量) + 临床 4类改根: 同上 + 临床 5类改剂: 特释做单次多次药代对比 + 临床 中药,天然药: 1类中有效成分单体: 全做,同化学药 *己获境外上市许可者:做人体药代 + 临床 二 药代学的基础背景 1 药代学 药物代谢动力学,药动学,PK 研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M), 消除(E)等体内过程的规律(ADME). 2 临床意义 保障用药的有效性和安全性 I期: 决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. II期: 肝功差,肾功差,老人,进食影响 III期: 种族,代谢物,对药酶的干扰 3 C-T 曲线 4 房室模型 一室模型 二室模型 ka---吸收速率常数 ke,k10--消除速率常数 k12--1室到2室的k k21-----2室到1室的k Vd---表观分布容积 V1----1室的分布容积 C = D / Vd Vd = D / C Vd = 体内药量/血中浓度 动物体重10kg A药10mg iv,血浓 1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) 药物全身分布 B药10mg iv,血浓10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) 药物只在血中 C药10mg iv,血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器 实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积” (六) 缓控释制剂 1缓控释制剂必须做单次及多次药代 2多次药代应达到稳态 5-7个半衰期后,取到3个谷浓度 3末次给药后要做系列性的浓度测定 4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度 AUC* AUC AUC*+ AUC+ 四种AUC 6 人体药物代谢动力学总结 (1)主要参数 血样 静注者报告 零时血药浓度(C0),V,Cl 非静注者报告 Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2α,T1/2β 尿样 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线, 尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率). (2)药代动力学特征 房室模型 线性或非线性动力学 线性 T1/2基本相同,AUC Cmax 与剂量呈正比 非线性 大剂量时, T1/2明显延长 AUC Cmax 与剂量呈超比例增加 150 160 80 40 20 10 5 2.5 1.25 非线 性 线 性 ln C 限速消除(20mg/L)/h (3)体内过程分析 吸收 AUC 反映吸收程度 Ka是吸收速率常数 分布 Vd 是表观分布容积.有 L,L/L/kg两种表达 Vd 在0.1 L/kg 左右常说明药物主要在血中 Vd 1 L/kg 则说明该药有脏器浓集现象. 消除 ke,β是消除速率常数 T1/2,T1/2β,Cl反映药物的消除速度, 尿排率 过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰,联用时应注意. 个体差异 AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,

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