有机合成-概念与方法（下）.doc

氨基和硫醇： 伯胺和仲胺对涉及N-H键的氧化反应和取代反应是敏感的。在肽的合成过程中，人们已经发现许多保护N-H键的保护基，共五种：1.三氟乙酸酐2.偶氮甲酸叔丁酯3.氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯4.氯甲酸苄酯（苄氧甲酰氯）5.N-乙酰氧基邻苯二甲酰亚胺 在所有这些保护试剂中，一个离去基团（CF3COO-,N3-,Cl-, H2NCOOEt）都能在温和的条件下顺利地被亲核性的氨基所取代，生成酰胺且产较高。分别用以下五种方法是上述五种保护的酰胺衍生物脱去相应的氨基保护基：1.氢氧化钡水溶液；2.25%三氟乙酸的氯仿溶液，3.Zn/AcOH 4.H2/Pd 5.AcOHorN2H4溶液中的HBr Tfac RNHCOCF3 Tfac2/Py Ba(OH)2ap,NaHCO3ap NH3aporNaBH4/MeOH Boc(box) RNHCOOCMe3 N3COOBut TFA/CHCl3,THFap:CO2 CH2=CMe2 Tceoec RNHCOOCH2CCl3 Tceoc Zn/AcOH;阴极还原：CO2，CH2=CCl2 Cbz(Z) RNHCOOCH2Ph ClCOOCH2Ph HBr/AcOH;H2/Pd Phth PhthNCOOEt HBr/AcOH;N2H4.H2O Ox H2[Pd];Na/NH3液 就与亲核试剂的反应而言，三氟乙酰胺比相应的酯更稳定，且它可通过三氟乙酐与胺反应得到。三氟乙酰基（Tfac）可通过水溶液或甲醇溶液中的HCl，NH3或Ba(OH)2溶液以及甲醇中的NaBH4等缓慢脱去。 叔丁氧甲酰基（Boc,t-Box）已被广泛应用于肽的合成中，许多氨基酸的Boc衍生物是商业试剂。这些衍生物的制备方法通常是在水、二氧六环/水、DMSO或DMF中用叠氮甲酸叔丁酯与相应的胺反应。用中等强度的酸度里，则可使其断裂失去异丁烯和二氧化碳。 有相应的氯甲酸酯与胺反应可制备胺的2，2，2-三卤乙氧甲酰基衍生物，已应用于β-内酰胺抗生素的合成。使用Zn/AcOH或电极还原法可以脱去三卤乙氧甲酰基保护基。胺的苄氧甲酰基（Cbz） 胺与N-乙氧甲酰基邻苯二甲酰亚胺反应生成胺的邻苯二甲酰基（Phth） 苯偶姻与光气反应生成本偶姻的环状碳酸酯，即4，5-二苯基-1，3二氧杂环戊烯-2-酮，它可以保护伯胺中的两个氢原子。脱水后生成对酸稳定且易于结晶的“Sheehan恶唑啉酮”，后者也称为Ox衍生物。在1mol盐酸存在下，用Pd/c催化氢解可定量脱去该氨基保护基。 在Pd(0)催化剂存在下，烯丙基上的酰氧基可以被氨基所取代。对于取代的环己烯衍生物，产物的非对应宣泄；在很大程度上依赖于钯催化剂的结构。若使用高分子-钯催化剂，则产物中的氨基在离去基团酰氧基的同一侧，因为反应过程中的氨基区域选择性的进攻中间体 η3-烯丙基配合物中空间位阻较小的位置。 由于酰基很难除去，所以常用碳酸酯来保护硫醇基。反映中二聚化生成S-S过硫化物会降低S的亲核性，而硼氢化钠又可使S-S键断裂，重新生成硫醇。 保护基 保护后硫醇的结构 脱保护剂 酸水溶液 PhCH2SCH2Cl Ph3CCl p-MeOC6H4CH2OCOCl EtNCO R1SCH2SCH2Ph R1SCPh3 R1SCOOCH2C6H4POMe-p R1SCONHEt Hg(OAc)2 AgNO3/吡啶甲醇溶液 MeOH Ph8 羧基： 羧基的保护和脱保护与上述羟基及氨基的保护和脱保护反应类似。羧基被保护的衍生物中，最重要的是叔丁基酯、苄基酯和甲基酯。用三氟乙酸、氢解和强酸或强碱分别脱去相应的保护基，这与Tbeoc和Tceoc保护的羟基和氨基脱保护的方法一样。 甲基酸相对于酸很稳定，但是它在碱的水溶液中只能存在几分钟。硅烷基酯对胺和氧化剂是稳定的，但乙醇可使其断裂。叔丁基酯对于碱催化的水解反应特别稳定，但在酸作用下很容易断裂。苯甲酰甲酯和三氯乙基酯可用Zn/AcOH还原而脱去保护基。恶唑啉对Grignaed试剂和氢化物是稳定的，但是对酸不稳定。邻硝基苯甲酰甲基衍生物可用紫外光分解。 醛基和酮基： 最常用的保护醛酮的衍生物是1，3-二氧戊环和1，3-氧硫戊环。在非质子溶剂中，在催化剂（如BF3或TsOH）和脱水剂（原酸酯）存在下，羰基化合物与1，2-乙二醇或2-巯基乙醇反应可以得到这些戊环衍生物。酸催化下，低沸点酮（如丙酮）的二氧戊环发生“交换二氧戊环”反应，也可以得到戊环衍生物，其中丙酮可在过程中被蒸馏出来。α，β-不饱和酮发生缩酮化反应的速率比饱和酮慢。而2-巯基乙醇发生缩酮化的速率比1，2-乙二醇快。 1，3-二氧戊环和1，3-二氧硫戊环在多数碱性及中性条件下是稳定的但可被有机金属化合物分解。强酸脱保护，最好是在丙酮存在下。位阻大的酮生成缩酮需要在沸