精品第四章 抗体制药part3.pptVIP

第六节 抗体诊断试剂 二、抗体治疗药物 以抗体为载体的导向治疗药物的研究已有20多年的历史，已制备出百余种单克隆抗体，鉴定出数十种与肿瘤相关的抗原，受试病人超出数千例，但治疗用的制剂尚没有达到商品化的程度。在治疗药物中，单克隆抗体与毒素的偶联物治疗淋巴瘤效果最佳，但有效率仅30%。 目前的客观事实是：研究进展迅速，但未达到常规治疗的应用阶段。 * 第六节 抗体诊断试剂 二、抗体治疗药物 障碍（原因）：抗体相对分子量质量大，穿透能力低，不能达到靶部位或摄取量低。鼠源性抗体的斥 反应。常用的抗癌药物： 氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）、 阿霉素（adriamycin，ADM）、 丝裂霉素（mitomycin，MMC） 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、 新抑癌蛋白（neocarzinostain，NCS）、 正定霉素（doxorubicin，DOX）等。 * 第五节 抗体工程 三、基因工程呢抗体的表达 原核表达 大肠杆菌 真核细胞表达 哺乳动物细胞、昆虫细胞、酵母 转基因植物表达 转基因动物表达 * 第五节 抗体工程 抗体在体外人源化存在的问题 操作过程复杂 需付出昂贵的代价 抗体的亲和力降低 抗体不是人体免疫系统天然产生 异源抗体与免疫系统的配合 * 第五节 抗体工程 最理想的单克隆抗体 100%人源 人类免疫系统自然产生 * 第五节 抗体工程 全人抗体的理论基础 癌症、病毒、细菌对机体而言均为异己物 人体不断受异己物攻击，但免疫系统同城游清除能力 免疫系统通过体液免疫和细胞免疫对异己物做出反应 体液免疫就是针对异己物天然地产生抗体 * 第五节 抗体工程 全人抗体面临的关键问题 持续分泌抗体的人B细胞 抗体分泌细胞的保持 * 第五节 抗体工程 25年来的全人抗体的尝试 鼠骨髓瘤不适合与人B细胞融合 稳定性差 抗体产量低 非洲淋巴细胞瘤病毒（EBV）保存抗体分泌细胞 细胞株不稳定 抗体的产量低 不能特异性地保存抗体分泌细胞 很难获得人类骨髓瘤细胞株 * 第五节 抗体工程 全人抗体技术的最新突破 成功建立人骨髓瘤细胞系，人源抗体进入新的里程 用途：能稳定的保持人B细胞分泌抗体的能力 发明人：英国剑桥大学的Dr Karpas 教授 意义：1. 在整体水平研究人类产生的抗体 2. 开创人类抗体基因组学的研究 评价：1. 诺贝尔奖得主Dr Milstein 推荐发表在PNAS 2. 世界权威杂志“科学”发表了新闻评述 3. 剑桥大学开了新闻发布会 * 第五节 抗体工程 人-人杂交瘤技术 开发针对未知抗原的全人治疗用抗体的唯一技术 分离、保存稳定分泌天然抗体的B细胞先进方法 寻找新型肿瘤相关抗原的捷径 * 第五节 抗体工程 人-人杂交瘤技术的优势 ⑴ 迅速高效的生产天然人类单克隆抗体 抗原选定和抗体产生都由人类免疫系统完成，不会 引起自身免疫反应，与人体免疫系统配合良好，能 获得最佳亲和力和中和活性的抗体，更合理的自然 选择药物设计方式，加速抗原的发现和抗体的开发 过程。 * 第五节 抗体工程 人-人杂交瘤技术的优势 ⑵ 简便、低费用的抗原抗体研究生产方式 与其他抗体改良技术相比操作更简便 起始抗体分泌水平较高，可直接用于工业规模生产 避免了改良技术引起的抗体失活 无需发现抗原和对抗元进行功能确定 * 第五节 抗体工程 人-人杂交瘤技术的优势 ⑵ 简便、低费用的抗原抗体研究生产方式 与其他抗体改良技术相比操作更简便 起始抗体分泌水平较高，可直接用于工业规模生产 避免了改良技术引起的抗体失活 无需发现抗原和对抗元进行功能确定 * 第五节 抗体工程 人-人杂交瘤技术的优势 ⑶ 唯一研究人抗体图谱的技术 确实人来免疫识别系统，确定人类免疫系统在不同 的生理、病理以及发育条件下得到的抗体图谱。 ⑷ 研究癌症免疫学和抗原基因组的最新技术 寻找人类癌症抗原，将找到的抗原作为癌症疫苗和 抗体药物开发的靶标 * 第五节 抗体工程 人-人杂交瘤技术的优势 ⑸ 开发针对已知抗原的第二代全人抗体产品 如：HERE-2/neu、TNF、以及感染性疾病和乙型 肝炎病毒、HCV和HIV ⑹ 与其他细胞融合，产生杂交瘤，制造其他有用的人 类蛋白质 * 第五节 抗体工程 未来单抗开发的完美方案 从已知治疗靶子生产高亲和力全人抗体 全人抗体挑战靶分子的筛选 开发未知抗原的治疗用抗体 * 第五节 抗体工程 人-人