TGF-βSmads信号转导途径与肺纤维化发生发展的最新进展.docVIP

精品论文 参考文献 TGF-βSmads信号转导途径与肺纤维化发生发展的最新进展 万洪光（辽宁省沈阳市胸科医院 辽宁沈阳 110042） 【中图分类号】R521【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）6-0050-01 【摘要】 肺纤维化是呼吸系统严重疾病之一。它是以慢性进行性弥漫性肺间质纤维化和限制性通气功能障碍为特点的肺间质疾病。众多研究表明在肺纤维化发生发展过程中TGF-beta;是最重要的细胞因子,它通过其下游信号转导分子TGF-beta;受体、Smads蛋白发挥作用。Smad蛋白是TGF-beta;受体的胞内激酶底物,介导了TGF-beta;的胞内信号转导。Smad7是负反馈调节TGF-beta;功能的细胞分泌因子，研究Smad介导的TGF-beta;胞内信号转导，在肺纤维化中起着重要作用。本文就TGF-beta;/Smads信号转导途径与肺纤维化发生发展的最新进展作一扼要综述。 【关键词】肺纤维化 转化生长因子beta; Smads 目前的大量证据表明，TGF-beta;l是目前所发现的最强的致纤维化因子，其过度表达在纤维化机制中起关键作用，因此也被视为治疗纤维化病变主要的靶目标。 1 TGF-beta;结构和功能特点 TGF包括TGF-alpha;和TGF-beta;二种成分，是在分子组成﹑受体结构、生物学效应上都具有很大差异的二种不同蛋白家族。目前研究表明，TGF-alpha;具有细胞转化作用，TGF-beta;是一个含30种以上蛋白成分的庞大家族—TGF-beta;超家族，包括不同形式的TGF-beta;、骨形成蛋白(BMP)、激活素、抑制素(inhibins)、苗勒抑制物和其他结构相关因子。它们具有共同的结构、类似的信号转导途径和重叠的生物学效应。TGF-beta;由血小板、巨噬细胞、内皮细胞等产生，它能促进成纤维细胞趋化，产生胶原和纤维连接蛋白，抑制胶原降解，在组织器官的纤维化中发挥了十分重要的作用，被公认为纤维化形成与发展的启动枢纽，是关键性细胞因子。TGF-beta;受体（Tbeta;R）有3类:Tbeta;RⅠ、Tbeta;RⅠⅠ、Tbeta;RⅠⅠⅠ。只有Ⅰ、ⅠⅠ型是TGF-beta;信号通路必须的，它们都是跨膜糖蛋白。它是具有双重功能的细胞因子，其主要作用是抑制细胞生长和活性，但它可以促进间质细胞的增殖和功能。成纤维细胞具有自分泌TGF-beta;的作用。TGF-beta;作用于成纤维细胞膜相应受体TGF-beta;Ⅱ,激活的TGF-beta;RⅡ促使TGF-beta;RI活化,将信号传递给下游信号分子smad2和smad3,磷酸化的smad2和smad3作为复合体,激活Co-smad4,最后促进靶基因前胶原的合成。在TGF-beta;家族中参与纤维化的主要是TGF-beta;1。它是一组具有多种生物学功能的蛋白多肽，对细胞的生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用。在参与肺纤维化的细胞因子中，TGF-beta;是最重要也是研究最为深入的细胞因子。只有活化的TCF-beta;才能发挥其生物学活性。TCF-beta;超家族中，TCF-beta;1与肺纤维化的关系最密切。 2 Smad蛋白的结构与功能 迄今为止，在哺乳动物中发现了8种不同的Smad蛋白，即Smadl～8，分为3个亚族,Smad蛋白之所以能介导TGF-beta;1的跨膜信号转导是以其特殊结构为基础的。Smads蛋白含有400一500个氨基酸，具有2个保守端即氨基端(MHl区)与梭基端(MH2区)，其中间是富含脯氨酸的连接区，其中MHl区可与DNA特异性结合，与核内蛋白相互作用从而调节信号入核及转录;而MH2区则参与I型受体的识别、Smads蛋白的聚合，还可与DNA结合蛋白和辅助因子相互作用，调节转录活性。生理条件下，MH2区与MHl区相互抑制。 3 Smad蛋白介导的信号转导过程 TGF-beta;识别并结合细胞膜上的II型TGF-beta;受体(Tbeta;RII),II型受体在自主磷酸化后具有磷酸激酶活性,可使I型受体GS结构域磷酸化而激活Tbeta;RI，它们同时与TGF-beta;结合形成异四聚体复合物。TGF-beta;受体激活后，由TGF-beta;I型受体到核内的信号转导主要由Smads蛋白家族的胞浆蛋白磷酸化完成的。研究发现,Smad3介导的TGF-beta;1信号跨膜可无需锚着蛋白(SARA蛋白)转运，而Smad2则必须与SARA蛋白结合转运。但是，Smad3是否通过其他途径与Tbeta;RI接触，目前尚不明确。Smad7早期主要存在于核内,Tbeta;RI被配体活化后