小窝蛋白与呼吸机肺损伤.docVIP

精品论文 参考文献 小窝蛋白与呼吸机肺损伤 于志辉 肖军(通讯作者) (广西桂林医学院附属医院 重症科 541001 ) 呼吸机本身引起的肺损伤-呼吸机相关性肺损伤( vent ilat orinduced lung injury ,VILI)是机械通气的一种严重并发症, 在病理上不仅表现为肺泡外气体, 还包括肺泡上皮和血管内皮的广泛破坏、肺水肿和肺不张等弥漫性肺损伤, 若发现和处理不及时可导致死亡。肺生物损伤的机制主要是炎症因子的释放、细胞膜的破坏、离子通道的激活等。细胞膜是细胞的天然屏障，细胞膜主要成分是脂质和蛋白质，细胞膜是细胞生命活动的结构基础，与细胞的恶性转化及炎症的发生、发展有着密切的关系。小窝蛋白在致病、免疫及血清学诊断中都有十分重要的意义,近年来也成为了研究重点[1]。 1 小窝蛋白概述 细胞生命活动的结构基础是细胞膜，它跟整个细胞的生命发生、发展有着密切的关系。有研究表明双层脂质是不均匀的分布，Yamada利用用透射电子显微镜首次观察到细胞质膜表面存在的一些小囊泡又称为小窝蛋白（Caveolin），也是最初被认为是细胞膜表面的压迹[2]，后来经研究证实这类蛋白参与大分子或小分子物质在细胞膜的转运。在细胞中，小窝蛋白有三种类型，分别是小窝蛋白1，-2，-3。在肺泡的上皮细胞、内皮细胞等以小窝蛋白1，-2多见，而小窝蛋白3在心肌细胞、及骨骼肌细胞等多见。小窝蛋白1是多功能信号蛋白,与胞浆和胞膜之间游走[3]，在细胞膜特异结构小凹、内质网与高尔基体集中。 2 呼吸机肺损伤 呼吸机肺损伤是很严重的并发症，是由于呼吸机使用不当或使用时间过长引起的肺损伤，目前对呼吸机所致肺损伤的研究进展和防治方法综述如下：1　肺气压伤、2　肺容积伤、3　肺不张伤、4　肺生物伤[4]。其中生物伤是很重要的一种机制，并且也是研究的热点。生物损伤涉及两个关键的过程：局部炎症反应，细胞膜的破坏。(1)局部炎症反应： IL-1beta;、IL-8、IL-6、IL-2、INF-gamma;、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎性蛋白-2、TNF-alpha;、单核粒细胞集落刺激因子以及核因子-kappa;B等的因子聚集，激活。被激活的这些因子从胞浆转移到细胞核内, IL-6、IL-8、IL-1beta;和TNF-alpha;等细胞因子启动子序列结合, 导致基因表达,引起肺内炎症反应。(2)细胞膜的破坏。一方面细胞膜具有屏障功能，保证细胞内环境的相对稳定，使体内各种生化反应有序进行，另一方面信息传导也有赖于细胞膜上的受体及通道。一旦细胞膜被破坏，肺泡―毛细血管膜受损、毛细血管内液体及有形成分渗出,导致肺水肿、表面活性物质减少等 [5] 。 3 小窝蛋白与肺损伤的关系 3.1 对肺损伤的作用 正常肺组织的肺泡上皮细胞中、内皮细胞和成纤维细胞均含有小窝蛋白-1，小窝蛋白-1介导巨噬细胞产生细胞因子，在小鼠实验中发现若小鼠caveolin-1基因被敲除，固有免疫和炎症应答受损、PMN的黏附、释放以及肺微血管通透性增加，导致肺水肿的形成，血小板活化因子等炎性介质激活多种信号转导通路，从而引起内皮细胞骨架收缩、内皮细胞之间的紧密连接松散等使得肺微血管通透性增加，均说明在炎症反应作用中caveolin-1有十分重要的作用。caveolin-1调节炎症细胞、内皮细胞中信号转导通路的活性，影响炎症细胞的表达，进而影响肺部炎症的发生、发展，是在ALI发病过程中影响炎症反应的重要元素[6]。急性肺损伤是以肺泡细胞损伤和急性炎症等为特征的病理过程，从而引起肺顺应性降低、肺内分流增加、功能残气量减少、和严重低氧血症通气/血流比例失调等一系列病理生理改变。近来很多研究表明小窝蛋白在肺损伤的发生中起着十分关键的作用。研究表明，caveolin-1调节ALI 很多阶段的细胞凋亡途径，甚至是死亡受体激动剂都已被证实与caveolin-1有关，同时其也可以上调caveolin-1的表达[7]。 3.2 小窝蛋白信号转导 3.2.1 生物学功能 小窝蛋白参与胞吞和胞内运输作用，它含有的囊泡运输系统用于锚定和融合所必需的全套分子机器，参与了许多的胞吞过程。Caveolin-1介导的胞吞作用可调节纤维结合蛋白的含量，从而调节胞外基质成份[8]。 3.2.2Caveolin-1的生理功能之一是参与细胞信号转导。小窝蛋白有多个信号通路的中心位置。小窝上的信号分子主要通过小窝蛋白—1的脚手架结构域与信号分子的催化亚基结合调节其转导，对信号分子有抑制作用、抑制细胞增殖，促进细胞成熟、分化，维持细胞稳定[9]。此外小窝蛋白