药物肝损伤讲解河北乙肝专科医院.ppt

药物性肝损伤 石家庄华山医院 药物性肝损伤定义 药物性肝病（drug induced liver disease）简称药肝，是指由于药物或／及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。 目前至少有６００多种药物可引起药肝，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的２％，占暴发性肝功能衰竭中的１０％～２０％。慢性肝炎中的1／４到２／３属药肝，其中以老年人为多见。 临床表现 药物性肝病的前驱症状，常有发热、恶寒、荨麻症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。 严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。 它的肝外表现，可有溶血性贫血，骨髓损伤、肾损伤，胃肠道溃疡、胰腺炎等以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多。药物性肝病病理表现多种多样，肝内所有细胞均会受到药物的影响；而所有类型的肝损伤均可由药物引起。 药物性肝损伤的发病机制 药物性肝损害可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的，在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期；而后者则与遗传素质密切相关，通常是无法预测的。 药物性肝损伤的发病机制 固有毒性 药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和／或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物通过物理和／或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能；间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能，造成对肝脏的损害。 直接毒性作用 某些药物代谢生成氧自由基，可使脂质发生过氧化，导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤，直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生，最终可导致肝细胞坏死和／或脂肪变性。 间接毒性作用 某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径，或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常，这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说，直接毒性作用好似发射霰弹，而问接毒性作用更象是一次狙击。 药物固有毒性引起肝损害的特点： 1、给予足够剂量，基本上所有患者都将发生肝损害； 2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现； 3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验）中鉴定出来。 药物性肝病的诊断 l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识：“肝损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或结合胆红素升高达正常上限2倍以上(ALT≥2N)，或AST、AP溶血磷脂酸极性相似的磷脂（AP）和总胆红素(TBil)联合升高，且其中之一升高达正常上限2倍以上；若单纯AST、AP或TBil≥2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N～2N，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”。 将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示， 若其比值R(ALT／ALP)≥5或ALT≥2N，则诊为“肝细胞性肝损伤”； 若ALP≥2N或R≤2，则诊为“胆汁淤积性肝损伤”； 若ALT≥2N，ALP升高，且2R5，则诊为“混合性肝损伤”。 药物性肝病的诊断 该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类： 药物相关性肝损害：具有下述四点中的前三点中的其中两点及第四点： 1．用药后5～90天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害，用药后5天或90天出现症状或发现化验检查异常，停药后15天内出现肝细胞损害，30天内出现淤胆与药物性肝损害相符； 2．停药后8天内转氨酶超过正常上限的部分下降50％ 以上强烈支持药物性肝损害；肝细胞型停药后3O天内转氨酶超过正常上限的部分下降50％以上，淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降50％ 以上支持药物性肝损害； 3．排除其它致病因素； 4．再次用药，转氨酶升高达正常上限两倍以上。 药物性肝损伤诊断标准 药物性肝损伤诊断标准：符合以下诊断标准1+2+3，或前3项中有2项符合，加上第4项，均可确诊为药物性肝损伤。 1、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期： 一般 　　5—90d 特异质反应 　　 5d 慢性代谢药物 　　 可90d 停药后出现 　　 ≤15天 停药后胆汁淤积　　 ≤30d 2、有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程： ALT 8d内下降　＞ 50%　 高度提示 ALT30d下降 ≥50% 提示 ALP/TB 峰值下降≥50% （1