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肝脏屏障 中山大学附属三院麻醉科 定义 肝脏屏障就是抵御病毒、细菌、内毒素等对肝脏的损伤，对于维持肝脏功能起重要作用的结构。包括细胞－细胞屏障、肝细胞－血液屏障、血液－胆汁屏障。 （一）细胞－细胞屏障 肝脏的细胞－细胞屏障和其它的哺乳动物一样，有四种方式的细胞间连接，包括紧密连接（tight junction, TJ）、缝隙连接（gap junction, GJ）、黏附连接（adherens junction, AJ）和桥粒（desmonsome, DS）。其中TJ是肝细胞连接的最重要形式之一。 紧密连接（TJ） 肝细胞的TJ孔径大小为0.8~2nm，其吻合点构成了连续的渔网状结构，成为一个物理性的屏障可阻止水和溶质等自由通过细胞微孔； TJ像屏障一样可以阻止胆小管内的胆汁进入血液循环，因此TJ也称为肝脏内的“血胆屏障” TJ的基本结构 TJ的基本结构主要由Occludin，Claudin和胞质中的ZO-1构成，这些蛋白依赖钙离子保持黏附 TJ周围还有一些其它蛋白质，包括GTP结合蛋白，Rab3b和13等 紧密连接的屏障蛋白 Claudin蛋白控制着屏障和其选择性，与肝细胞癌的分化，浸润和预后有关 ZO蛋白有三种异构体（ZO-1、ZO-2和ZO-3），具有结构和信号传导双重功能，ZO-1蛋白的C末端可结合肌动蛋白，将Occludin蛋白和肌动蛋白骨架系统紧密的联系在一起 缝隙连接 缝隙连接占肝细胞总表面积超过3% Cx32（缝隙连接蛋白32）、 Cx43、 Cx26是肝细胞缝隙连接的重要组成蛋白 Cx43是其中最突出的一个 （二）肝细胞－血液屏障 肝血窦：是由肝脏的毛细血管组成，其内有肝脏非实质性细胞包括肝窦内皮细胞（Liver Sinusoids Endothelial Cell, LSEC）和枯否细胞（Kupffer Cell, KC）和肝星状细胞（Hepatic Stellate Cell, HSC）等，并通过血管周围淋巴间隙（Disse间隙）和肝细胞分离 肝窦表面的内皮细胞构成肝窦的壁并封闭Disse间隙，因此LSEC形成的细胞网络便是肝细胞与血液之间的屏障 LSEC是构成肝窦的主要细胞约占肝脏非实质细胞总数的40%，即整个肝脏体积的2.8% LSEC的功能 （一）当物质从血液到肝实质细胞或物质从肝实质细胞到血液时，LSEC作为“选择性筛网”； （二）作为“净化剂系统”，清除血液中不同组织代谢的大分子废弃物质。 LSEC的选择性筛网作用 肝窦内皮细胞无基底膜，无细胞间的连接，内皮细胞的孔隙聚集成族成筛板，可在窦状隙和Disse间隙滤过液体溶质和颗粒物，只允许比窗口小的颗粒到达肝实质细胞或Disse间隙内。 LSEC对大分子物质的清除作用 LSEC具有很高的胞吞能力，其胞质中含有大量的硬膜包被的微胞饮小泡和微囊泡，可以通过受体（透明质酸受体等）介导的胞吞作用从血液循环中清除大量的可溶性废弃物质； 细胞外基质的主要成分也是由LSEC内吞清除。 LSEC的功能 （三）产生内皮素（endothelin,ET）作用 内皮素家族有三种多肽组成，包括ET-1、ET-2和ET-3，正常肝脏ET-1是由LSEC分泌，肝脏损伤后可以产生大量的ET。 LSEC的功能 （四）抗原呈递作用 　LSEC可以有效地摄取病毒和潜在的抗原，其含有吞噬颗粒，可向淋巴细胞提呈抗原作用 （三）血液－胆汁屏障 紧密连接是肝脏的血液－胆汁屏障，使胆汁在胆小管内与血液循环分离开 缝隙连接可以控制胆小管有序收缩 以上两者在肝脏的胆汁分泌中起重要的作用 紧密连接的信号传导 生长因子（表皮生长因子和转化生长因子β）及致炎性细胞因子（IL- β ）可以通过细胞信号传导途径（细胞分裂素活化蛋白激酶，MAP；磷酸肌醇3激酶，PI3）引起Cx32和Claudin-1的减量调节或Claudin-2的增量调节 梗阻性黄疸 　①缝隙连接控制了细胞间的通讯系统，因此细胞间信号传递受阻； 　②紧密连接严格密封胆小管确保胆汁无漏出，因此紧密连接出现漏隙； 　③肌动蛋白和肌球蛋白束解聚致小管膜丧失完整性，皱缩功能出现障碍 影响屏障结构的因素 （一）肝外组织损伤对肝脏的影响 　①多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）产生的TNF-α，通过抑制细胞间紧密连接蛋白ZO-1表达，引起紧密连接破坏