【郭若兰】细胞遗传的PPT.ppt

Y染色体异常与反复自然流产; 国际上将连续2次或2次以上的自然流产成为反复自然流产（recurrent spontaneous abortion，RSA或recurrent pregnancy loss，RPL） 发生于12周内的反复自然流产成为早期反复自然流产（early recurrent spontaneous abortion，ERSA）;反复自然流产是妇产科常见的并发症，属于不孕症的范畴。这类患者往往经历多次的妊娠和多次流产，部分患者发生流产次数甚至高达7-8次，不但给患者 本人身心带来极大痛苦，而且由此可能导致家庭的不和与婚姻的破裂。 目前研究表明，引发反复自然流产的原因有很多种，其中包括免疫性因素、遗传性因素、感染性因素、内分泌性因素、解剖因素等。;引起流产的遗传因素包括染色体异常、单基因突变以及多因子遗传。 尤其是在头3个月的流产胚胎中, 50%以上显示出染色体异常。 ;染色体异常包括染色体数目和结构的改变。 1970 年, 随着染色体显带技术的广泛应用, 在人类中发现的染色体异常约70000余种, 在一般人群中的发生率为5 %, 占流产胚胎的50%~ 60%。;2、染色体结构畸变 染色体结构畸变占染色体异常流产胚胎的3% , 其中约一半是在配子形成过程中新发生的。 在这些畸变中，易位( 包括相互易位和罗伯逊易位) 所占比例最高。;3、嵌合体 嵌合体可引起自发流产、围产期死亡、宫内发育迟缓, 报道的流产率为3.6% ~ 16.7% 。;以往，RSA的临床研究主要集中在女方因素，然而妊娠是男女两性配子结合的结局，男方因素也会影响继续妊娠，男方因素造成的胎儿丢失的比例逐渐升高，因此，男方因素导致女方流产日益引起人们的重视。 男方染色体数目或结构异常是导致女方流产的明确原因，Y染色体异常不但影响精子的发生，而且可能影响配偶的继续妊娠,;Y染色体是大小介于F组和G组之间的近端着丝粒染色体，由大约60Mb核苷酸组成，约有5 000万个碱基对，包含着约78个编码蛋白质的基因 Y染色体可以分为拟常染色体区(pseudoautosomal region，PAR)和“男性Y特异区”(male specific region Y，MsY)两个部分。;拟常染色体区PAR位于短臂和长臂的末端，分别为PAR1及PAR2，在初级精母细胞减数分裂时可以与X染色体进行交换。 ;“男性Y特异区”MSY占Y染色体长度的95％，分为常染色质区和异染色质区。 常染色质区由除PAR1外的短臂，着丝粒及长臂的旁中央区组成，包括性别决定基因、性腺细胞瘤基因及精子发生基因等； 异染色质区位于长臂远端常染色质区与PAR2之间，约40Mb，构成Y染色体长臂的大部份，主要由高度重复序列组成。;人类染色体的很大部分是异染色质，容易发生形态学的变化。 异染色质在着丝粒功能方面起着至关重要的作用，是姐妹染色单体结合和染色体分离所必需的，并能使着丝粒稳定。 因此，异染色质的异常可能影响减数分裂时染色体配对联合而导致生殖异常。;Y染色体长臂存在多态性并有种族和地区的差异，主要是长臂远段异染色质部分长度差异造成的。 该区域主要成分是Y染色体特有的串联重复序列DNA，因此DNA序列的重复复制、缺失、易位或螺旋化程度的改变均可引起长度的变异。;在同一染色体核型中Y染色体长度≥18号染色体作为大Y染色体的诊断标准。 以往研究认为大Y染色体是染色体的一种多态现象或正常变异，无遗传及临床效应；但近年来国内外越来越多的报道显示，大Y染色体具有遗传效应且与流产有关。;大Y染色体导致流产的机制可能是Y染色体有一些与X染色体同源的基因，在减数分裂过程中参与同X染色体的联合配对，大Y染色体异染色质区DNA过多重复影响与X染色体的同源重组，造成有丝分裂发生错误，影响某些基因的正常表达而导致流产。;目前有研究发现，大Y染色体的临床效应与平衡易位的临床效应高度相似，存在相似的遗传学规律，因而称其为“类平衡易位综合征”，表明生殖细胞中分子水平的微小不等交换，同样可对后代产生遗传学效应和相应的临床特征 此外，还有研究发现Y染色体长臂的DNA序列重复复制会影响其有关精子分化和发育的基因正常表达，从而导致流产频率增高。;在同一染色体核型中Y染色体长度≤2l号染色体作为小Y染色体的诊断标准 目前有关小Y染色体引起反复自然流产的报道较少，其机制可能是由于Y染色体部分丢失，造成基因功能丧失和精子形成异常；或异染色质部分或完全丢失，导致常染色质排列松散，造成基因功能丧失；或由于染色体排列过分紧密而影响基因功能的发挥。;有实验表明，自然流产患者的男性配偶Y染色体长臂缺失检出率约为3％-4% 由于精子生成过程中细胞的快速分裂，与卵子发生的过程相比有更多的突变机会，且Y染色体是单倍体，当有引起遗传突变的环境时，难以进行DN