抗帕金森病新药研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 抗帕金森病新药研究进展 赵燕 (上海市浦东新区沪东社区卫生服务中心 上海 201209) 【摘要】目的：介绍目前最有希望治疗帕金森病的药物包括能够阻碍或者降低神经退行性过程的神经保护性药物，能够恢复大脑功能的药物，多巴胺替代和保留的药物，作用于纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障碍药物。此外，一些具有崭新作用机制的药物，如腺普A2A受体阻滞剂、抗细胞凋亡药物等，都可能以单用或合并用药治疗PD。现综述目前临床治疗和开发中的抗PD新药的研究进展。 【关键词】帕金森病 左旋多巴 单胺氧化酶B 多巴胺转运蛋白抑制剂 【中图分类号】R971【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）36-0138-03 1 帕金森病疾病介绍 帕金森病(Parkinsonrsquo;s disease，PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)，是一种常见的神经系统退行性疾病，在50岁以上的人群中发病率达1%~2%。PD主要的病理改变是选择性中脑黑质纹状体的多巴胺(dopamine，DA)能神经元变性、大量丧失并在残存的神经元中出现特征性嗜酸性包涵体即路易(Lewy)小体。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势反射障碍为主要特征。据报道，帕金森病平均发病年龄是60 岁，从诊断到死亡的平均生存期为15年[1]。 1.1 L-DOPA类药物 依替左旋多巴(etilevodolm)即左旋多巴乙醋，属L-DOPA前药，具有口服后在体内吸收不稳定的缺点，在改善运动功能方面的效果优于L-DOPA，并且通过降低药物剂量引起的“开-关”现象。左旋多巴甲醋(melevodopa)也已由意大利Chiesi公司于2000年上市，商品名为Levomet，它具有与L-DOPA相同的疗效但吸收更快。 1.2 DA受体激动剂 阿朴吗啡(apomorphine)属DA受体非选择性激动剂，对D1和D2受体都有激动作用，应用这类药物治疗产生许多不良反应。吡贝地尔(piribedil)属非麦角碱，既是多巴胺D2和D3受体激动剂又是突触前alpha;2A/2C受体阻滞剂，可激动大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质、中脑边缘叶通路的D2和D3受体，产生DA效应。罗替戈汀(rotigotine，商品名Neupro)属选择性D2受体激动剂，是Schwarz公司开发的一种透皮吸收制剂，在24h内可维持稳定的血药浓度，用于早期PD。此外该药的贴剂也被开发用于治疗腿不宁症，现处于Ⅲ期临床阶段。罗替戈汀鼻喷剂用于急性PD发作的Ⅱ期临床试验正在进行。 麦角胺衍生物多巴胺激动剂溴隐亭(bromocriptine)和甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)目前也用于临床。甲磺酸培高利特是礼来公司的产品，属于多巴胺D1和D2受体激动剂，用于治疗PD，长期应用有胸膜纤维化和肺纤维化的报道。普拉克索(pramipexole)和盐酸罗匹尼罗(ropinirole)是2个非麦角胺类多巴胺激动剂，广泛用于治疗早、晚期PD。卡麦角林(eabergoline，CAB)是辉瑞公司开发上市的多巴胺DZ激动剂。该药半衰期较长，作用时间较长，常用剂量只需qd，更适用于有症状波动的患者。SLV-308是Solvay公司正在开发的多巴胺D2和D3受体的部分激动剂，也是5-羟色胺(5-HT)受体激动剂，口服有效，用于治疗PD、焦虑症和抑郁症，其药动学曲线显示出其有良好的抗PD作用，而且没有运动障碍的不良反应。临床研究中，在所用剂量范围内，SLV-308起到一种5-HTIA及D2受体激动剂的作用。目前正处于Ⅲ期临床阶段。 1.3 多巴胺保留剂(Dopamine conservers) DA体内代谢主要通过单胺氧化酶B(MAO-B)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)等进行，这些酶的抑制剂能降低DA代谢，提高脑内DA水平，对PD具有治疗作用。 1.3.1 单胺氧化酶B抑制剂 司来吉兰(selegiline)是一种MAO-B不可逆抑制剂，能抑制脑内代谢和突触前膜对DA的再摄取。单药用于治疗早期PD，可延缓病情进展；其与多巴类药物合用，明显减少L-DOPA引起的开关现象、运动障碍;并有效缓解晚期PD患者的震颤、肌强直和运动迟缓。雷沙吉兰(rasagiline)是由Lundbeek公司和Te-va公司联合开发的PD治疗药物，系第2代选择性不可逆MAO-B抑制剂，可选择性提高突触前DA水平，阻断脑内DA分解而不影响5-HT。这种选择性是剂量依赖性的，而司来吉兰的剂量低于10mg