生物信息学与细胞代谢网络模型模拟软件包开发及数据库建设研究.pdfVIP

生物信息学与细胞代谢网络模型模拟 软件包开发及数据库建设 赵学明 马红武 李士雨 马平生 班容 白冬梅 齐向胡 (天津大学化工学院，天津 300072) t 引言 各种基因组计划的开展使我们积累了大量有关生物基因组的数据，但面对这丰富的数据， 我们能说对丰富多彩的生命了解了多少呢?通过实验数据的积累，我们了解了许多生命现象的 细节，但如何把这些细节组织到一起，从整体的角度理解生命过程还知之甚少。而在后基因组 时代，如何利用大量基因组数据从综合整体的角度研究生命将成为生物学的研究重点和核心。 生命从本质来说是一个复杂系统，而复杂系统最有效的研究方法就是建立模型模拟其复杂的调 控过程。对于细胞内的生命过程以代谢过程最为人们了解，并且其是除病毒外所有生命体存在 的基础。因此在整体细胞水平上研究代谢网络及相关的基因调控网络对于理解作为复杂系统的 生命具有重要意义。而在工程应用领域，对代谢网络及其调控机制的了解对于提高代谢物的生 产速率和产量，以生物过程代替传统物理化学过程具有重要意义。在医学领域，对某些人体组 织代谢模型的研究对于代谢相关疾病的治疗具有重要意义。 2 国内外现状 国内目前这方面研究基本上还是空白，这可以从 “首届中国生物信息学大会论文集”川看出。 冈外已有美国、日本等开展研究工作:如电子细胞 ((E一Cell,www.e一。ell.oig户’】、虚拟细胞 (Virtualcell)I」等。其中日本庆应大学的电子细胞研究计划投资超过1亿美元，已完成对包含127 个基因的细胞的基本生物过程模拟，这个 “自一生存的细胞模型”包括的代谢途径有:糖醉解、 磷脂的生物合成、转录一翻译一蛋白质生物合成等，第一代电子细胞是对其代谢网络动态调控 过程的动力学模拟。该软件集成了细胞模拟的多种功能模块，包括模型建立、参数估值、动态 过程模拟等，并提供了较好的用户控制和结果显示功能。为了避免非线性动力学参数估值的复 杂性而应用幂率模型对其中的酶反应动力学进行描述。但这样就会使得代谢网络的某些非线性 特征无法体现出来。对于极其复杂的代谢系统仅采用动力学模型进行研究是不够的，尤其是胞 内生理条件下动力学的确定极其困难，因此必须结合不同的方法对细胞内的过程进行模拟，如 计量学、热力学及网络理论中的一些方法等。各种方法的集成是胞内过程模拟将来的发展方向。 在第一代电子细胞的基础上，新的整个细胞模型模拟扩展到不同的细胞过程模型，包括细胞的 趋药性、时钟节律、线粒体的能量代谢、细胞周期与分化，人类红血球细胞及贫血症机理、人 心肌细胞、神经细胞和胰p一细胞……。为了从整体上系统地进行整个细胞模拟，他们在细胞代 谢网络分析、细胞代谢物测定、基因组工程、微生物生理等方面进行多学科交叉，研究正在深 人发展。他们的结果引起广泛注意，并分别在Sciencel1及Nature上进行了专门报导。美国的盛 拟细胞着重开发基于细胞内三维结构的细胞生理过程的模型与模拟，并用于成神经细胞瘤细胞 的钙动力学、受精卵的钙波、线粒体扩散等。目前国外的发展趋势是把细胞过程作为复杂细胞 在整个细胞水平上模型与模拟川，其中利用生物功能信息对细胞内代谢网络的构建分析与模拟已 成为新的研究热点I-)。这些研究均把细胞内代谢网络作为复杂系统，有的进行理论分析、模 型模拟，有的利用基因组规模的实验结果进行代谢网络分析，并在理论分析与实验研究上取得 相当一致的结果Inl 有关代谢数据库方面也取得不少进展.主要包括大肠杆菌代谢大全数据库 (ECOCyc)f3s1，代 谢途径大全数据库 ((EcoCycPI，东京基因和基因组大全数据库 (KEGG)I,酶和代谢途径数据 库lul，基因组序列分析与代谢重建系统 (WIT)[-]和代谢途径数据库 (MPW)Inl。其中MetaCyc 专门针对最有代表性的模式生物大肠杆菌，该工作是一项很有影响的平台技术，最近在Science I-i作为计算机符号理论的典型案例进行了详细介绍。除了大肠杆菌外，目前针对某特定菌建立 代谢库的还极少，仅有把功能基因组信息整合到醉母 (Saccharomyces)基因组数据库(I及法国巴 斯德研究所枯草芽抱杆菌 (Bacillussubtilis)基因组参考数据库 (SubtiUst)w(及启动子与转录因 子的数据库 (DBTBS)，I，目前还没有枯草芽抱杆菌代谢数据库的报导，而枯草芽抱杆菌是除大 肠杆菌外的第二个最重要的模式菌，其在理论研究及生物化学品的生产中具有极为