茶碱类药物.ppt

第三章茶碱类药物 第一节 茶碱类药物的药理 一 、茶碱类药物作用机制 （一）支气管舒张作用 茶碱舒张支气管的作用机制仍不十分清楚，但对气道平滑肌有直接松弛作用。 当茶碱的血浆浓度为10~15mg/L时，对气道平滑肌有明显的松弛作用，其作用明显低于?2激动剂。一般认为与以下因素有关。 1.抑制磷酸二醋酶 磷酸二酯酶(phosphodiesterase， PDE)有许多同工酶。 不同的细胞表达的PDE同工酶不同。 其中PDE3和PDE4特异性地降解腺苷环一磷酸(cAMP)；PDE5则特异性地降解鸟苷环一磷酸(cGMP)。 茶碱作为非特异性PDE抑制剂，抑制PDE对cAMP和cGMP的降解，使细胞内cAMP和cGMP的水平增加，cAMP和cGMP分别激活蛋白酶A和G，从而舒张支气管平滑肌。 研究表明，治疗血浆浓度的茶碱对PDE的抑制作用较小，PDE抑制率仅为5%~20%。 人类支气管平滑肌上存在6种PDE同功酶 Ⅰ α 、Ⅰ β 、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ PDEⅢ、Ⅳ、Ⅴ与气道平滑肌痉挛和气道变应性炎症有关 对于PDE活性增加的病人，由于其腺昔酸环化酶的内源性激活因子的存在，可引起细胞内cAMP和cGMP明显升高，导致比正常状况下更强的舒张支气管的作用。 茶碱 可能对PDEⅢ有一定的选择性 或作为非选择性PDE抑制剂同时抑制PDEⅢ、Ⅳ、Ⅴ 细胞内茶碱浓度高于血清浓度 气道平滑肌和气道炎症细胞可能具有细胞内浓缩茶碱的功能。 2.阻断腺苷受体 治疗浓度的茶碱可以阻断腺苷受体舒张支气管，虽然体外腺苷对气道平滑肌的作用不大，但吸入时能可促使气道肥大细胞释放组胺和白三烯产生明显的支气管收缩，该作用可被治疗剂量的茶碱所阻断。 腺苷拮抗可能还与茶碱的中枢兴奋、利尿以及心律失常等作用有关。 3.增加儿茶酚胺的释放 给哮喘病人静脉滴注茶碱，维持茶碱血药浓度10~20mg/L.可使 肾上腺髓质 肾上腺以外的嗜铬细胞 释放内源性儿茶酚胺增加，间接地发挥拟肾上腺素作用。 但由于其增高儿茶酚胺的水平有限，尚不足以认定是其支气管舒张作用的基础。 4.对钙通道的作用 茶碱可干扰气道平滑肌细胞内的钙离子移动。 茶碱对于电压依赖性Ca2+内流无作用，但可能通过受体操纵的Ca2+通道，抑制细胞外Ca2+的内流和细胞内质网贮存Ca2+的释放，从而产生平滑肌的舒张效应。 茶碱也可能通过影响磷脂酰肌醇的运转，导致舒张支气管平滑肌的作用。 其可能的机制为 ①直接抑制平滑肌细胞的钙通道 ②抑制磷酸二酯酶 ③通过其他途径提高细胞内cAMP和cGMP的浓度。 从而促进细胞内钙离子外流，抑制细胞外钙离子的内流。 （二）支气管保护作用 茶碱可以防止组胺、乙酰胆碱、过敏原、二氧化硫、蒸馏水、腺苷和运动诱发的哮喘病人的支气管收缩。 茶碱的这一作用在血浆浓度为5mg/L已明显，并呈剂量依赖性。 体外实验发现茶碱能阻断某些前列腺素对血管平滑肌的作用，但体内实验尚未证实。 茶碱可降低肿瘤坏死因子(TNF-a)的活性，并能抑制TNF-?导致的气道高反应性。 新近实验发现低浓度茶碱可完全抑制粒细胞-巨噬细胞集落剌激因子〈GM-CSF)诱导的内皮素-l(ET-1)基因在人气道平滑肌细胞的表达，提示小剂量茶碱抑制炎症细胞因子诱导的ET-1的平滑肌的异常表达可能是其降低气道高反应性作用的机制之一。 （三）抗炎作用 1．体外试验 许多研究表明茶碱对气道炎症过程中涉及的多种细胞有潜在的抗炎作用，包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞、肺巨噬细胞等。 治疗浓度的茶碱可抑制腺苷引起的肥大细胞炎症介质释放增多，抑制中性粒细胞的活性，并强化异丙肾上腺素的抑制能力。 茶碱治疗时患者的肺泡巨噬细胞释放活性氧自由基功能明显受到抑制。 治疗浓度的茶碱还可抑制嗜酸性粒细胞释放主碱基蛋白(MBP)，嗜酸性粒细胞神经毒素(EDN)，抑制免疫球蛋白介导的嗜酸性粒细胞脱颗粒、抑制嗜酸性粒细胞释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)，并可诱导嗜酸性粒细胞凋亡。 此外茶碱还可降低T淋巴细胞E玫瑰花环的形成，减弱丝裂原对T淋巴细胞产生的增殖反应，并可抑制T淋巴细胞释放IL-2等细胞因子。 2.动物模型研究 豚鼠抗原激发前静注小剂量茶碱(血药浓度为l0mg/L)，可明显抑制速发型和迟发型哮喘反应。茶碱能明显抑制嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在气道内的聚集。 治疗浓度的茶碱能抑制内毒素造成的支气管的反应，抑制血小板激活因子〈PAF)引起的长时间的气道反应性增高，减少局部气道炎症剌激产生的血浆渗出。 3.临床研究 茶碱平均谷浓度7.8mg/L时，可抑制过敏原诱发的迟发型哮喘反应。 茶碱