盐酸美普他酚鼻腔给药的体内药动学评价研究.pdfVIP

盐酸美普他酚鼻腔给药的体内药动学评价 史振祺 蒋新国 复旦大学药学院药剂学教研室, 上海 200032 摘要: 盐酸美普他酚(MEP)作为阿片受体的部分激动剂,临床上常用于治疗中度至重度的疼痛,包括:术后 镇痛,癌痛,产后镇痛等等 鼻腔给药作为一种新型的给药方式,以其起效迅速,患者顺应性强等优点成 为近年研究的热点 本文的目的在于评价盐酸美普他酚鼻腔给药后的体内药物动力学,并与口服和静脉 注射给药后 MEP 在脑脊液,脑组织和血浆中的分布和消除进行比较,为药物的研制和开发提供有效的 药物动力学数据 三种途径给药后,采用小脑延髓池穿刺法在同一只大鼠身上连续采集脑脊液样品并同时从尾静脉 采取血样 此外,采用微透析对MEP 在大鼠大脑皮层的药物动力学进行自身对照试验 所采集的生物 样品均采用高效液相色谱法测定其浓度并运用3P97 计算药动学参数 静脉给药后,MEP 在血浆中的分布符合一室模型 在脑脊液中达峰相当快(tmax=3.20min),且吸收速 率常数 ka=0.4220min- 1 快于鼻腔给药后的吸收速率ka=0.09974min- 1 微透析初步结果也显示MEP在脑 组织内达峰非常快 口服给药后脑脊液内的AUC仅为静脉给药的23.20%鼻粘膜给药后,MEP 能够被 快速吸收进入体循环 tmax=21.26min,且吸收相当完全,在血浆中绝对生物利用度达到 99.60%,药时曲线 在45min 后和静脉注射的药时曲线也几乎重合 在脑脊液内tmax=24.72min,AUC 为静脉给药后的1.22 倍, 口服给药后的5.24 倍 盐酸美普他酚经鼻粘膜给药后,先被吸收入血,而后由于其良好的亲脂性透过血脑屏障而到达脑 内 其脑内的AUC明显高于口服给药后的脑内AUC而且药物动力学数据说明,盐酸美普他酚鼻腔喷雾 剂在血浆,脑脊液和脑组织三个水平上均和静脉给药相当,可以替代传统给药方式,应用前景广泛 关键词: 鼻腔给药 盐酸美普他酚 体内药物动力学 疼痛作为临床的常见症状之一,也是药物研究者的主要研究内容 盐酸美普他酚(MEP)属于阿片受 体亚型的选择性激动剂,同时还具有中枢抗胆碱能活性功能,参与部分镇痛作用 其临床上的给药途径 多为口服 肌注和静注 但是口服给药往往起效慢,生物利用度低,难以快速达到镇痛的效果,而且有 些病人在慢性疼痛发作时会出现难以吞咽 恶心 呕吐 胃肠梗阻等现象,从而使口服给药无法进行 而肌注和静注的依从性不强,不适宜于自主用药 所以,改进镇痛药的给药方式成为提高镇痛治疗效果 的热点 鼻腔给药是 80年代后期发展起来的一种新型的给药途径 由于嗅神经上皮是中枢神经系统与外 界直接接触的唯一组织,鼻腔给药后,部分药物能够通过嗅粘膜吸收直接进入脑内,从而能够绕过血脑 屏障起到脑内靶向的作用,鉴于这一特点有利于中枢镇痛药物的临床应用 此外,它还具有使用方便, 患者顺应性强的特点,能满足大多数疼痛患者的需求 所以本文比较了盐酸美普他酚鼻腔给药与口服, 静脉注射的体内药动学,为药物开发和临床试验提供有效的依据 1 试剂与方法: 1. 试剂: 盐酸美普他酚(复旦大学药学院合成药物教研室提供),乌拉坦(上海化学试剂公司),微透析探头 和套管(BAS,美国),C18色谱柱(Diamonsil, 20 cm迪马×,美国4.6 mm, 5 m,), LC-10AT VP型高 效液相色谱仪(岛津,日本), RF-10XAL荧光检测器(岛津,日本),超纯水 美 国),色谱级甲醇(上海化学试剂研究所) 2. 方法: 2.1脑脊液采集: [1] 参照文献 ,取雄性SD大鼠 体重250-350g 腹腔注射 1.2 g/kg的乌拉坦麻醉大鼠 移至立 体定向仪 固定大鼠头部 剪开大鼠头颈部背侧皮肤(伤口1-2cm)用刮刀刮净覆盖在枕骨上的肌肉 暴露枕骨大孔 将连有PE-10管子的25g针头刺入枕骨大孔菱形膜的底部 脑脊液顺着PE-10管子流 出 用胶水固定针头并用夹子夹住管子底部 将MEP粉末溶解于pH=6.5的缓冲液中,配成鼻腔溶液剂 80mg/ml通过连有PE-10的微量注射 器以100ul/kg的剂量注入大鼠右鼻腔 在给药后