14十四章 基因与疾病.ppt

DNA结构改变导致分子病发生的基本原理 在自然界有许多因素可以引起DNA结构的改变，虽然细胞内具有修复DNA损伤的功能，但并非所有的损伤都能被修复。一些未能修复的损伤有可能形成DNA的突变。 突变是一种遗传状态，是可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变。 突变如果发生在结构基因中，将使基因编码的蛋白质发生结构改变，失去原有功能，导致分子病的发生。;第一节 基因结构异常的分子机制 ;（一）诱发因素;（二）诱变剂的作用机制; 4、染色剂与双螺旋结合，引起DNA变构 染色剂，如吖啶黄和二氨基吖啶，通过与双螺旋结合引起DNA变构，并激活修复性核酸内切酶，影响DNA复制和转录。 5、亚硝酸盐可以除去DNA分子碱基上的氨基基团 亚硝酸盐可以除去DNA中任何一个带有氨基基团的碱基上氨基基团，使DNA上碱基脱氨，则C、A、G变成U、H（次黄嘌呤）、X（黄嘌呤），导致复制转录中碱基配对错误。 6、电离辐射和紫外线照射 电离辐射和紫外线照射引起两个相邻碱基之间发生二聚化，尤其是相邻胸腺嘧啶之间形成T-T交联，阻碍复制与转录。;二、突变类型及其遗传效应; 2、对mRNA剪接的影响 如果点突变发生在内含子的剪接位点，可以产生两种影响 （1）使原有的剪接位点消失； （2）产生新的剪接位点。 无论是哪一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA。最终产生异常的表达产物。数个碱基缺失，片断缺失均有可能造成剪接位点的缺失。 3、蛋白质肽链中的片断缺失 （1）无义突变和DNA片断的缺失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。 （2）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片断缺失。因为移码使阅读框发生改变后，在结构基因中往往出现多个终止密码子，无法翻译出全长的肽链。;第二节 基因结构变异与异常血红蛋白病; 1、单个碱基替代 目前发现的异常Hb中，绝大多数属于肽链上单个氨基酸替代，因相应密码子发生单个碱基替代。如HbS的β链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（β6谷→缬），相应密码子由GAA→GUA。 2、密码子的缺失与插入 有些异常的Hb，缺失或嵌入某些氨基酸，如在我国江西发现的HbLeiden即在第6或第7位缺失了一个谷氨酸；HbGrady（Dakaar）则是在α链第119位后面添加了3个氨基酸（苯丙-苏-脯）。 3、移码突变 移玛突变是由于珠蛋白基因中发生1、2个碱基丢失或嵌入，致使后面的阅读框依次移位，导致重新编码，产生异常肽链，如HbWayne（缺失一个碱基）和HbTaR（嵌入2个碱基）。 ; 4、终止密码突变 由于珠蛋白基因上终止密码子发生突变，珠蛋白链合成不在正常位置终止，而继续合成至新的终止密码子为止，因此生成了延长的异常珠蛋白链。如HbConstant’Spring，即因珠蛋白基因第142的终止密码子突变，其α链不是正常的141个氨基酸，而延长为172个氨基酸。 5、融合基因 某些异常Hb的珠蛋白链由两种不同的肽链联结而成。如HbLepore的非α链由δ与β链连接而成，其N端象δ链，C端象β链，称为δβ链。与此相反，另一种融合链的异常Hb即Hb反-Lepore，其N端象β链，C端象δ链，称为βδ链。由于染色体的错误连合与不等交换，形成了融合基因δβ与βδ，合成了融合链的异常血红蛋白。 血红蛋白的结构变异导致Hb功能的改变，其中以氧亲和力改变最多，尤其以氧亲和力增高为多，其次使Hb不稳定。其他功能变化较为少见。;二、不稳定血红蛋白病; 不稳定血红蛋白病的分子病理基础 不稳定血红蛋白的成因可归纳为以下几种： 1、与血红素接触的氨基酸发生了置换，影响“血红素口袋”的疏水性，从而降低血红蛋白的稳定性。 2、α螺旋段上的氨基酸发生了替代，使正常α螺旋段发生改变从而使整个血红蛋白分子变得不稳定。 3、α1β1接触面上的氨基酸发生置换，使α1β1接触面的稳定性减弱，从而使Hb分子降低为单体。 4、氨基酸缺失，如果缺失的氨基酸在关键位置，会使Hb变得很不稳定。 不稳定血红蛋白易被降解成单体，此时血红素被脱下。游离血红素进入体内分解代谢，失去血红素珠蛋白则易附着红细胞膜上，不易通过脾窦的微循环，易在脾内被吞噬、破坏，从而发生溶血性贫血。