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生物烷化剂(bioalkylating agents)

生物烷化剂(bioalkylating agents) 生物烷化剂(bioalkylating agents) 也称烷化剂,抗肿瘤药中使用最早的一类。 1、作用机理: 在体内形成缺电子活泼中间体,及其它有活泼亲电基团的化合物,与生物大分子(DNA,RNA或酶)中含有丰富电子的基团,亲电共价结合,使大分子失活,阻碍其正常生理功能。 2、缺点: 烷化剂属细胞毒作用,故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制,产生严重的副反应。 易产生耐药性 3、烷化剂的分类 目前该类药物,按化学结构分 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 (一)氮芥类 1.盐酸氮芥 化学名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺,盐酸盐 性质:对皮肤、粘膜有腐蚀性(只能静脉注射,并防止外漏) pH7发生水解,失活,故制成盐酸盐,使pH在3.0~5.0 临床应用:主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点:抗瘤谱窄,毒性大,不能口服,选择性差。 作用机制: 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥 ()脂肪氮芥作用机制 氮原子碱性较强,β-氯原子可离去,生成高度活泼的乙撑亚胺离子,成为亲电性的强烷化剂,与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2?? 双分子亲核取代反应 对其进行结构改造:通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性,达到降低毒性的作用,但同时也降低了抗肿瘤活性。 2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧(吸电子),使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低,所以烷基化能力降低,毒性及活性 芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭,减弱了N的碱性。 作用机制:失去氯原子,形成碳正离子中间体,与亲核中心作用,属于SN1单分子亲核取代反应 4. 苯丁酸氮芥美法仑 氮甲 瘤可宁溶肉瘤素 5.环磷酰胺(癌得星) 命名:P-[N,N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质:白色结晶,乙醇中易溶,水中溶解度不大,且不稳定,遇热易分解 设计原理:引入环状磷酰胺内酯,有两个考虑 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞,利用前体药物起到靶向作用。 磷酰基吸电子作用,降低N 上电子云密度,从而降低烷基化能力。 体内代谢:在肝内活化(不是肿瘤组织)被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺,最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥,都是较强的烷化剂。 合成方法 异环磷酰胺 将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上,结构改造得到。 作用机制:同环磷酰胺,体外无效,需体内代谢活化, 不同:环上N-氯乙基易被代谢脱去,生成单氯乙基环磷酰胺(有神经毒性),抗瘤谱不同。 (二)乙撑亚胺类 合成原理:脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用,故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。 某些结构在氮原子上取代吸电子基团,降低其反应性,达到降低毒性的作用 1.塞替派 硫代磷酰基体积大,脂溶性大(吸收差,分布快),对酸不稳,不能口服,需静脉注射。 代谢:在肝内被P450 酶系代谢成替派,发挥作用,可看作替派的前药。与DNA作用时,氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。是治疗膀胱癌的首选药,直接注入膀胱效果佳。 (三)亚硝基脲类 结构特征: 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 β-氯乙基的较强亲脂性,使之易通过血脑屏障进入脑脊液,适于脑瘤,中枢神经系统肿瘤等 具有最广谱的抗肿瘤作用 N-亚硝基的存在,使得N与相邻C=O之间的键不稳定,生理条件下就分解成亲核试剂,与DNA的组分发生烷基化 作用机制:亲核试剂与DNA形成链间交联产物(发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间) 1.卡莫司汀(卡氮芥) 命名:1,3-双(β-氯乙基)-1-亚硝基脲 性质:无色或微黄,结晶,无臭,溶于乙醇、聚乙二醇,不溶于水,注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液 2.洛莫司汀 3.司莫司汀 对何杰金病、肺癌及转移 抗肿瘤疗效优毒性低 性肿瘤疗效优于卡莫司汀 4.链佐星 结构中引入糖基作为载体,改变理化性质,水溶性增加, 提高对某些器官的亲和力,即提高药物的选择性,毒副作 用降低,尤其骨髓抑制糖基很容易被胰岛的β-细胞摄取, 故在胰岛中有较高的浓度,对胰小岛细胞癌有独特疗效。 5.氯脲霉素 链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基, 活性相似,毒副作用更小,尤其对骨髓的抑制副作用更小 (四)甲磺酸酯及多元醇类

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