水分子参与的咪唑啉盐衍生物向dUMP模型转移一碳单元的ONIOM研讨.pdfVIP

水分子参与的咪唑啉盐衍生物向 dUMP 模型转移一碳单元的 ONIOM 研究 ,* 戚传松 ，李巍，吴新民，龚良发 (北京石油化工学院，北京，102617，qichuansong@bipt.edu.cn) 摘要：本文用分层计算法（ONIOM方法）研究了 5,10-CH -THF模型在水参与的情况下向脲嘧啶 2 脱氧核糖核苷（一磷）酸（2’-deoxyuridine 5’-monophosphate, dUMP ）简化模型转移甲醛态一碳单元的 反应过程，由于该反应中质子转移有两条不同的路径，所以一碳单元的转移过程也有两条路径。通过 比较两条路径的质子转移势垒，得出质子通过水一次性转移是最佳的反应方式。 关键词：ONIOM，咪唑啉盐，dUMP，一碳单元，质子转移 酶催化的一碳单元转移是生物体内的一个重要过程。在该过程中，叶酸辅酶不仅是反应的还原剂还 是反应中一碳单元的提供者[1，2] 。由于一碳单元转移反应在设计化学药物和致癌药物等方面起很大的 [3] 指导作用 ，所以它一直受到人们的广泛关注。 胸苷酸合成酶催化的脲嘧啶脱氧核苷酸dUMP转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸dTMP 的过程中，甲基由 辅酶 5，10-CH2-四氢叶酸转移到脲嘧啶核苷酸衍生物上是一个核心反应。笔者在以往的研究[4-7] 中， 认为碳转移过程在两反应物之间进行的，在后来的研究中发现，水在反应中不仅提供一个液体的环境 而且还参与了一碳转移反应中的质子转移反应。为了更详细地获得甲基转移过程的信息，文中采用了 能较好的模拟酶反应的dUMP模型化合物与咪唑啉盐模拟了生物内一碳单元的转移情况。 [8] 文献中 ，通过实验方法用 6-氨基脲嘧啶R.1 （图1,R1,R2=H,H;H,Me;H,CH2Ph;Me,Me;H,Ph）与取 代的咪唑啉盐R.2 （图1,R3=Ph, R4=Ph, R5=p -MeC6H4SO2- ）的多步反应模拟了脲嘧啶（dUMP ）与 CH2-THF之间的一碳单元（-CH2- ）转移过程。实验上获得的结果虽然很重要，但是在描述化学反应 机制方面还是欠缺的。本文用量子化学方法计算研究了水（图 1,R.3 ）参与的一碳单元由R.2 （图1,R3 ， 4，5=Me ）到R.1 （图1,R1=H，R2=Me ）的转移情况。首先设计反应过程为：反应初期R.2 的C7-N8 键 断裂生成R.2’ ，随后R.2’与R.1 发生亲核反应生成中间体M0( 图2)，该中间体的H9 在水的参与下通过两 种不同的途径（为叙述方便，本文中分别称为路径a、路径b ）转移到N8 原子上，从而导致C7-N8 键发 生断裂生成亚甲基转移后的四氢叶酸模型化合物与亚甲基化的dUMP模型的复合物E （图5 ）。由于该类 碳转移反应的限速步为质子转移步[8-13]，本文对质子转移过程做了详细研究。 1 11 O 9 7 7 Me 3 4 H R3 8 CH2 H N 5 N N Ts +N8 N Ts 2 1 6 10 R3 13 14 H N