光动力疗法进展与综述.docVIP

光动力疗法进展与综述1 引 言光动力疗法可定义为这样一种操作：对身体遭受损害(常常但并不总是由于癌变)的病人系统的或者局部的施用一种被称作光敏剂的无毒药物或者染料，接着在一段时间后用可见光(通常是长波的红外光)直接照射受损部位，在氧存在的条件下，产生细胞毒物质，从而导致细胞死亡和组织凋亡[1]。在这里首先要区分三个基本概念：光疗(phototherapy)，光化学疗法(photochemotherapy)以及光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)。光疗是一种包含光诱导这种光化学现象的治疗方式，用于治疗各种疾病。光化学疗法是光疗的一种形式，除光之外还使用一种化学物质。而在光动力疗法中，联合使用了O2，光以及光敏剂。因此PDT既是光疗的一种形式，又是光化学疗法的一种形式[2]。 PDT是一种主要影响目标组织具有双重选择性的治疗方式。其双重选择性是基于光敏剂在正常组织和目标组织中浓度的差异，以及通过空间限制和聚焦的方式使光对目标组织直接照射。光敏剂在注射3-96小时后积聚在目标组织，具体时间取决于所用光敏剂。在积聚期间，用光直接照射目标组织以活化光敏剂，活化的光敏剂将能量传递给基态氧(3O2, 3∑g-)从而形成各种形式的活性氧，损伤细胞重要的结构和功能，进而导致组织的破坏[2, 3]。生物体系中光敏化的，氧依赖的反应称为光动力作用(photodynamic action)[4] 光动力疗法这个概念源自于二十世纪早期工人们利用一些染料比如曙红与光结合治疗皮肤癌的实践[5]。血卟啉第一次被使用也是在这个时期[6]，直到二十世纪六十年代才出现关于卟啉在肿瘤细胞中选择性聚集以及暴露在可见光下症状恢复的零星报道[3]。现代对PDT兴趣的急剧增加源自于1960年Lipson和Baldes对血卟啉衍生物(HpD)的发现[4]，Dougherty等人在基础科学和临床应用方面的开创性研究大大推动了这一趋势[5-7]。Photofrin? (PF)即血卟啉的部分纯化制品是第一种在世界范围内很多国家(包括美国)获得正式批准用来治疗各种癌症的光敏剂。光动力疗法在临床癌症治疗中已取得了令人瞩目的成就，1993年加拿大卫生部门首先批准将PF应用于膀胱癌和食管癌的光动力治疗，到目前为止，光动力疗法在荷兰、法国、德国、日本和美国等国相继获得批准，还有11个欧洲国家正在寻求获得批准。2003年5月中国SFDA批准了这一治疗系统进入临床应用。光动力疗法已被公认为临床上除手术、放疗、化疗之外的第4种治疗癌症的方法[1, 2, 10]。 随着利用HpD-PDT治疗癌症经验的积累，人们认识到这个混合物有很多缺点，包括由于长时间的皮肤过敏迫使病人不得不在数周内避免日光照射，其对肿瘤细胞的选择性低于理想值，由于使用的光波长较短(630nm)使得光穿透肿瘤细胞的能力较差，而且事实上它是一个结构不确定的混合物[8, 9]。 近年来为了开发新的光敏剂人们做了很多工作，合成了数目众多的可用于PDT的潜在光敏剂，人们逐渐将重点放在那些易由丰富的天然前体，比如血红素以及叶绿素类化合物制备的光敏剂上。这样做主要是考虑经济和环境的因素。如果光敏剂比如卟啉通过全合成来制备，其产率通常很低，导致大量化学药品的浪费以及最终产品的高价格。如果光敏剂是一种天然化合物或者可通过简单的合成过程从天然前体制备，这些缺陷可被最小化[10]。 PDT中应用的大多数光敏剂都具有环状四吡咯结构，包括卟啉，二氢卟吩和细菌卟吩的取代衍生物(Fig. 1)。天然存在的叶绿素(Chl)和细菌叶绿素(BChl)类化合物分别是二氢卟吩和细菌卟吩的取代衍生物。命名叶绿素以及相关的二氢卟吩时，一般使用Fischer提出的俗名(trivial name) Fig. 1 卟啉，二氢卟吩以及细菌卟吩母环的结构。原子的编号方式与IUBAC-IUB的半系统编号体系 一致。粗线指出了这类化合物典型的具有18π电子的[18]-二氮杂轮烯芳香结构。 命名法，这些命名简洁而且在文献中应用非常广泛[11]。Fig. 1中显示的是IUBAC-IUB半系统编号体系的编号方式。叶绿素类母环为17, 18-二氢卟啉，而细菌叶绿素类则是7, 8, 17, 18-四氢卟啉，它们都具有典型的18π电子的[18]-二氮杂轮烯芳香结构[12, 13]。 2 光动力疗法的基本原理 2. 1 光物理学 Fig. 2中的图说明的是PDT所包含的光物理学过程[2, 14]。光敏剂的基态是单线态(S0)，有两个自旋方向相反的电子在能量较低的分子轨道。吸收适当波长的光之后(1)，光敏剂被激发到寿命较短(纳秒级)的第一激发单线态(S1)，两个电子中的一个被激发到能量较高的分子轨道，但是保持其自旋方向不变。光敏剂可以通过荧光(fluore