化学合成酪丝亮肽及其制剂的质量研究.pdfVIP

中文摘要 酪丝亮肤 (Tyroserleutide)是由深圳康哲药业股份有限公司研发的拥有自 主知识产权的国家一类新药，具有抗肝肿瘤的作用，该公司用化学合成法合成了 此药，目前正在进行临床研究。为了保证新药质量、保证临床试验的用药安全及 药品生产过程中的质量控制，本文首次对其进行了全面的质量研究，主要内容如 下: 1建立首批对照品 酪丝亮肤是国家一类新药，目前正处临床研究阶段，各国药典均未收载，也 没有公认的国际对照品可以利用。本课题依据WHO对照品建立、标化的原则，建 立了酩丝亮肤的首批国家对照品，采用HPLC.CE、及DSC方法建立了酪丝亮肤对 照品的标化方法。并准确标定了酪丝亮肤对照品的含量。 2.多种分析方法的建立 通过对流动相的种类、流动相的pH.盐的浓度以及乙腊浓度的变化的研究， 建立了专属性强、灵敏度高的HPLC方法，并对方法进行优化。建立的HPLC方法 既可以用于酪丝亮肤的含量测定，同时也可进行有关物质的检查。 通过对缓冲液种类、pH值、检测条件、内标物选择的研究，建立了毛细管电 泳法，与HPLC方法匹配，可用于原料和制剂的含量测定及杂质检查。HPLC法和 HPCE法也是酪丝亮肤对照品纯度检测的重要手段。 通过对方法的筛选和优化，建立了酪丝亮肤中残留醋酸的HPLC检测法，该法 也可为化学合成肤类醋酸的检测提供参考。 通过对柱子、固定相、载气流速、检测方法的研究，建立了气相色谱法，用 于酪丝亮肤中有机溶剂残留量检查。 3.物理化学性质的研究 通过元素分析、红外光谱、紫外光谱、液相与质谱联用及核磁共振波谱等多 种分析手段，对酪丝亮肤进行了结构确证，对酪丝亮肤物理化学性质及纯度进行 了研究，为制定合理的质量标准，保证对照品的质量奠定了基础。 4.稳定性考察 初步研究了酪丝亮肤在酸、碱条件下的降解特性，利用加速实验考察诸多影 响因素 (温度、湿度、光照等)对酩丝亮肤稳定性的影响，为本品的生产、包装、 贮存及运输条件的设计提供科学依据。 5.未知杂质的定性 利用HPLC-DAD检测和LC/MS,LC/MS/MS法对酪丝亮肤及其杂质进行了研究， 对未知杂质结构进行了初步推断,tyr和ser-leu是其中的两种可以确定结构的降 解产物。 本次实验结果为最终建立酪丝亮肤的质量标准提供科学的依据。此次研究也 为化学合成肤类药物对照品和质量标准的建立积累模式。 关键词:酪丝亮肤;注射用酪丝亮肚 化学合成;质量研究:稳定性;降解 产物:对照品 Abstract Tyroserleutideisanewdrugusedtorteatlivercancer.Inordertoensurethe safetyandeffectivenessoftheclinicalrtial,thequalityofthisdrugwasinvestigated. InordertoestablishastatisfactoryHPLCassayandrelatedsubstancemethodfor tyroserleutide，factorsofeffectingseparation,suchasthekindofmobilephase,pH values,saltconcenrtationsandorganicmodifierswerestudied.Afteroptimizingfactors ofeffectingseparation,suchasrunningbuffer,separationvoltage,pHvalues,salt concentrations,internalstandardetal,HPCEmethodwassetup.HPLCandHPCE methodwerenotonlyappliedtodeterminatethecontentsoftyroserlemidebutalsoused tocontrolthequalitityofimpurity. HPLCmethodforHacandGCmethodforresidulesolventwerealsostudied. ByusingHPLC,HPCEandcapacitymethod,theprimaryreferencesubstanceof tyroserleutidewassetup