齐拉西酮的药理机制与临床实践200809PPT.ppt

齐拉西酮(卓乐定)的药理机制与临床实践;第二代;非典型抗精神病药物的药理学特点;Stahl SM, et al. The Psychopharmacology of Ziprasidone: Receptor-Binding Properties and Real-World Psychiatric Practice. J Clin Psychiatry; 2003: 64[suppl 19]:6–12;与齐拉西酮(卓乐定)不良反应相关的受体作用;内 容;齐拉西酮: 独特的受体作用机制;精神分裂症的多巴胺假说;药物对D2受体占有率决定疗效和EPS;给药12小时后卓乐定血浆浓度与D2受体结合百分比;*;卓乐定一周内达到的目标剂量越高，具有越好的疗效和依从性;对5-HT2A受体参与精神分裂症发病机制;对5-HT 1A受体激动剂作用;齐拉西酮、奥氮平和氯氮平虽均有5-HT1A受体激动作用，但是中枢给予5-HT1A受体拮抗剂只是阻断了齐拉西酮的作用，提示只有卓乐定具有中枢性5-HT1A受体激动作用;5-HT1D受体 是一个位于神经末端的自体受体；调节着5-羟色胺的合成和释放；与药物对5-HT1A受体的激动作用协调： 增强前额叶DA神经传递，改善阴性症状 减少EPS的发生 改善抑郁和焦虑；增强SSRIs的效果;阻断5-HT2c受体,可以使皮质的多巴胺和去甲肾上腺素释放脱抑制 背侧皮质，可以改善阴性症状和认知功能 中脑前额皮质，则有助于改善情感症状 卓乐定剂量低于120mg/d的时，5-HT2c受体拮抗作用可以达到60%以上，而此时D2受体没有发挥足够作用，可能表现出行为激活症状（如失眠/兴奋/焦虑等，并非精神症状，抗抑郁药氟西汀也有类似作用） 提示卓乐定小剂量时反而有激活的表现。启示阳性症状为主时卓乐定一定要尽快滴定到大剂量，而阴性症状为主时，可以小剂量开始;抗抑郁、抗焦虑疗效 卓乐定对5-HT、NE转运体的亲和性与抗抑郁药阿米替林和米帕明相似 卓乐定是唯一对5-HT、NE转运体再摄取都有抑制作用的二代抗精神病药 ;主要与药物的不良反应有关 中枢抗胆碱能不良反应： 恶化认知功能 谵妄 外周抗胆碱能不良反应： 口干、便秘、视物模糊 体重增加 停药后的戒断症状： 抗胆碱能作用/组胺受体作用越强的(如氯氮平、奥氮平、奎硫平)，撤药反应越明显，如兴奋、焦虑、失眠、激越等。换药时就容易出现戒断症状，但主要是行为上的，不是阳性症状的恶化。 换卓乐定初期??合用短效的苯二氮桌类药物以减少可能出现的戒断症状;M3胆碱能受体与体重、糖尿病;主要与药物的不良反应有关： 镇静或困倦 体重增加 停药后的焦虑、失眠发生;抗组胺作用和体重增加;不同抗精神病药与H1受体亲和力及增进食欲的作用;H1和M胆碱受体拮抗与体重增加和2型糖尿病发病的相关性最大;ADA/APA共识* 齐拉西酮对体重和糖脂代谢的不良影响小;*;主要与药物的不良反应有关： 体位性低血压 反射性心动过速;卓乐定无特殊不良反应事件，与安慰剂相似嗜睡的不良反应较常见;*;精分患者出现嗜睡在卓乐定治疗头2周最多见;精分患者出现嗜睡与卓乐定剂量有一定关系一般持续不超过2周时间;内 容;卓乐定的药物代谢动力学参数;*;卓乐定具有线性代谢动力学特征;卓乐定与食物同服可使生物利用度增加1倍;使用方法;用法要点;换药方法;换药方法;换药时发生激越的常见原因;为了预防/控制反跳或激活症状可采取措施干预;受体作用小结：受体药理学预测卓乐定药效学;总结;谢谢大家！