10第九章 致畸10-1PPT.ppt

第九章 发育毒性与致畸作用 （Developmental Toxicity and Teratogenesis）;教学内容;教学目的;案例;第一节 概述;受精　─────→　胎儿成熟娩出 ; 发育毒理学（developmental toxicology） 研究发育生物体在出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病机理、影响因素和毒物代谢动力学等。 ;二、从畸胎学到发育毒理学;畸胎学; Hybrid theory（杂交理论）认为畸形是人和动物杂交的结果，并且这种杂交动物广泛存在于神话传说中，如人头马身怪物，人身牛头等。; Teratology（畸形学）来自希腊语“ monster”（怪胎）； 科学认识：1651年，William Harvey 提出发育障碍学说：畸形起因于器官或结构的不完全发育。;19世纪初期，对哺乳动物进行了实验畸胎学研究。 ;1950年，日本水俣湾，汞废水污染引发先天水俣病。;1960年前后，英、德、日本等国妇女 “反应停”（thalidomide）事件;现代研究对人类妊娠结局的认识;人类出生缺陷的原因; 第二节 发育毒性与致畸性;1.畸形（malformation） 　　发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。 严重畸形，轻微畸形。 后果：对发育、生长、形态、 生理功能、生育力和（或） 寿命可产生有害影响; 可以 存活也可能不能存活。 ;致畸性（teratogenicity）/ 致畸作用（teratogenic effect） 　　致畸物引起畸形的过程和特性。;2.变异（variation） 指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的结构改变。;胚体毒性（embryotoxicity）：孕体着床前后直到 　　　　　　　　　　　　　　器官形成期。 胎儿毒性（fetoxicity）：器官形成期结束后。;4.发育毒性(developmental toxicity)***;;生殖毒性（reproductive toxicity ）（补充）;　思考题： 　　　比较生殖毒性和发育毒性。;5.出生缺陷（birth defect） 婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括形态结构异常（畸形）和功能缺陷（如智力低下，代谢和行为的异常）。 ;6.不良妊娠结局 （adverse pregnancy outcomes） 妊娠后不能产生外观和功能正常的子代。 　包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴??儿期死亡等。;案例分析讨论 橙剂成分：有机氯杀虫剂2,4-D和2,4,5-T混合物，另外还含有四氯二苯二噁英 （TCDD）。 TCDD是一种高残留、高生物浓缩和高生物毒性的物质。 研究表明，在橙剂喷洒地区越南百姓的血液中， TCDD的含量比没有受到橙剂污染地区高出135倍，个别地区甚至超出200倍。 动物实验和流行病学研究已证实， TCDD可导致胎体畸形、发育迟缓、死亡率增高、功能缺陷，并能引起孕妇胎盘重量减轻。 因此，橙剂导致了越南人畸胎率、流产率等发育毒性表现增加。;二、发育毒性作用的特点和影响因素： 发育毒性作用的不同时期： 　　着床前期，器官形成期，胎儿期，围生期和出生后的发育期 影响因素： 　　敏感期、遗传类型、剂量、母体毒性等。 ;（一）发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期 特点： －不同系统和器官的形成与发育不完全同步，速度不同，有先有后。 －不同的发育毒物可作用于不同发育阶段，产生不同的效应。 因此，孕体发育不同阶段接触各种发育毒物所引起的发育毒性表现不一样。;;2.器官形成期特点 （1）各不同器官有特别 的敏感时间－靶窗 （target indows） （2）敏感期交叉重叠。 同一天染毒引起多个 器官受损； ;（3）相同剂量致畸物作用于敏感期不同发育阶段出现不同畸形。（末次月经服用反应停） 第35-37d，胎儿耳朵畸形和听力缺失。 第39-41d，胎儿上肢缺失。 第43-44d，胎儿双手呈海豹样3指畸形。 （4）同一致畸物，给予时间不同，产生不同畸形。 小鼠孕第8-12d不同时间给予环磷酰胺，均可引起足趾畸形，但随着给药时间不同，分别出现多趾、并趾、缺趾、无趾。;受外源化学物的类型、暴露的时间和剂量而改变。 一般规律：所用的剂量高于该化学物致畸作用的阈剂量时，可使致畸范围扩大、程度加重，靶窗延长，再增大则可能出现胚胎死亡。 ;常见的发育毒性的剂量－反应模式;2．受试物有高度的致畸作用模式，较少见。 　　常见反应停、天然和合成的糖