12 药物生殖和发育毒性作用PPT.pptVIP

干扰基因 表达基因突变与染色体畸变 损伤细胞和分子水平的翻译 细胞调亡 干扰细胞 通过胎盘毒性引起发育毒性 干扰母体稳态 内分泌干扰作用 4、外源化学物发育毒性的评价 传统常规致畸试验 动物选择 剂量分组 动物交配处理 胎仔检查 动物选择: 致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则，即食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近等特点。 剂量分组 一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂量。最少设3个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量组，可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减轻、死亡不超过10%。最低剂量组不应观察到任何中毒症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒症状。其剂量与高剂量和低剂量成等比级数关系。 一般最高剂量不超过LD50的1/5～1/3，低剂量可为1／100～1／30。 动物交配处理 每组动物大鼠或小鼠为12～20只，家兔8～12只，狗等大动物3～4只。 将性成熟雌雄动物按雌雄l：1或2：1比例同笼交配。每日将已确定受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照组。出现阴栓或精子之日即为受孕0日，也有人作为第1日 由于致畸作用有极为明确的敏感期，应精确掌握动物接触受试物的时间，必须在器官发生期。 胎仔检查 自然分娩前1-2日将受孕动物处死，剖腹取出子宫及活产胎仔，并另行记录死胎及吸收胎。一般大鼠在受孕后第19-20天，小鼠第18-19天，家兔在第29天。 下列几方面进行畸形检查： 外观畸形肉眼检查，例如露脑； 肉眼检查内脏及软组织畸形，例如腭裂； 骨骼畸形检查，例如颅顶骨缺损，分叉肋等。畸形检查只限活产胎仔。 结果评定 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数，计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所占的百分率。 母体畸胎出现率 :即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体总数中所占的百分率。 确定受试物是否具有致畸作用时需注意以下几点： 任何结果必须通过统计计算方法进行剂量组与对照组对比；必须具有统计学意义才能认为是阳性结果。 应该掌握所用实验动物品系的自然畸形发生率。 致畸作用中动物物种和品系差异较为显著，因此要求在两种动物进行试验。由于物种差异，对动物不具有致畸作用的外源化学物对人是否致畸的问题，应格外认真对待。 发育毒性的替代试验 大鼠全胚胎培养 胚胎细胞微团培养 小鼠胚胎干细胞试验 发育毒性的体内预筛试验(C .K.试验) 5、致发育毒性药物 5.1 组织形成受阻-沙立度胺 5.2 胎儿乙内酰脲综合症-抗癫痫药苯妥英、丙戊酸钠等 颅面骨异常 发育特征 四肢改变 生长学习改变 5.3 与致癌相关的致畸剂-己烯雌酚 生殖系统癌症 4、烟碱 5、中草药 6、其它人类致畸剂：四环素族、甲氨蝶呤；白消安、环磷酰胺 小结 一、常用术语 1、胚胎毒性 2、致畸性 3、致畸剂 4、母体毒性 5、至畸指数 二、男性生殖毒理学 1、精子易感性 2、下丘脑-垂体-性腺轴激素调节 三、女性生殖毒理学 1、卵细胞毒性 2、卵巢体细胞和生殖毒性 3、生殖功能激素调节和相关毒性 四、发育毒理学 胚胎毒性反应 焦点：药用空心胶囊铬超标 国家食品药品监督管理局19日公布了药用空心胶囊铬超标事件的第一批抽检结果。在第一批抽检的33个品种42个批次中，有23个批次不合格。 经查实，浙江省新昌县卓康胶囊有限公司、浙江省新昌县华星胶囊厂、浙江新大中山胶囊有限公司存在严重违法违规行为，国家食品药品监管局已责成浙江省食品药品监管局按照法定程序，吊销上述企业的药品生产许可证。 药用空心胶囊在我国实行许可管理。药用空心胶囊生产企业必须取得药品生产许可证，采购的明胶应符合药用要求，经检验合格后方可入库和使用。生产的产品应由企业质量管理部门检验合格后才能出厂销售。一旦用的原料不符合国家标准所规定的要求，就是一种违法行为。 明胶 明胶(Gelatin）是胶原的水解产物，是一种无脂肪的高蛋白，且不含胆固醇，是一种天然营养型的食品增稠剂。 药用明胶、食用明胶和工业明胶，从原料来源看，新鲜动物的皮和骨骼都是明胶的原料，对食品级的、药品级的，规