利福昔明的药理作用和临床应用.doc

利福昔明的药理作用和临床应用 一 382一药物不良反应杂志2005年第5期ADRJ2005,No.5 ? 药物评介? 利福昔明的药理作用和临床应用 Pharmacologicalactionsandclinicalapplicationsofrifaximin 王佩李玉珍(北京大学人民医院,100044) 中图分类号:R978文献标识码:A文章编号:1008—5734(2005)5—0382—04 利福昔明(rifaximin,商品名希捷)系利福霉 素SV的半合成衍生物,为广谱肠道抗生素.该药 由意大利阿尔法公司研制开发,1987年作为抗感 染性腹泻药物在意大利上市,之后在国外仍被广 泛应用,2004年经SFDA批准已在我国临床应用. 本文对利福昔明的药理作用,药代动力学及国内 外临床应用情况作一介绍. 利福昔明的结构式,见图l. 图1利福昔明结构式 化学名称:4一脱氧一4'一甲基毗啶[1',2'一l,2]咪唑 并[5,4一环]利福霉素SV.分子式为C3HslN,O分 子量为785.9. 1药理作用 1.1体外抗菌活性 利福昔明的抗菌作用特点是抗菌谱广,抗菌 活性强,对革兰阳性需氧菌中的金葡菌,表皮葡 萄球菌,肠球菌,艰难梭菌有高度抗菌活性,其 抗革兰阳性菌的活性强于革兰阴性菌n】,但对革兰 阴性的大肠杆菌,沙门氏菌,志贺氏菌,耶尔森 菌及革兰阳性厌氧菌也有很好的抗菌活性.利福 昔明的抗菌谱和抗菌活性与利福平相似,其抗革 兰阳性菌的作用优于新霉素.利福昔明的体外抗 菌活性见表l[2】. 1.2体内抗菌活性 利福昔明口服给药后几乎不被吸收(吸收 <1%),仅作用于胃肠道局部,因而在肠道内有极 高的浓度,极少分布在其他器官中,并且它的抗 菌谱较广,所以它是一种用于局部肠道感染的药 物.体内研究显,小鼠腹腔注射致死量的金黄 色葡萄球菌后,立即单次口服或皮下注射利福昔 明,结果口服给药后即使达到10mg/kg的最高剂 量也未显示出疗效.上述小鼠口服相同剂量的庆 大霉素也显示无效.但是小鼠皮下给予利福昔明 后,则显示治疗作用,其EDso为0.46mg/kg,平 行试验中,给予小鼠口服相同剂量利福平后的 EDso为0.15mg/kg,表明利福昔明皮下给药有很好 的抗菌活性,而口服给药却无治疗作用,这种差 异是由于利福昔明在肠道不被吸收所致,提示利 福昔明为一种局部肠道治疗药物. 1.3作用机制 利福昔明通过与依赖DNA的RNA多聚酶 t3一亚单位不可逆地结合,抑制细菌RNA的合成, 防止该酶与DNA连接,阻断RNA转录过程,最 终抑制细菌蛋白质的合成,从而呈现杀菌作用. 它通过杀灭肠道内的病原体而在局部迅速发挥抗 菌作用. 2药代动力学 2.1动物药代动力学研究 Venturini等[4]对Wistar大鼠口服利福昔明后的 药物吸收,分布和排泄进行了研究,结果显示, 正常喂食和禁食两组大鼠在口服利福昔明100 mg/kg后4h的血清中仅有极少量药物,血药浓度 分别为0.2ug/mL和0.1ug/rrm;在肝脏中检出药 物浓度分别为6.5ug和0.7ug/g.2组大鼠在肾 和肺中均未检测出药物:正常喂食大鼠口服利福 昔明25mg/kg后72h,在粪便和尿中的药物回收 率分别为53.4%3110.29%.Venturini等对狗的利 药物不良反应杂志2oo5年第5期ADRJ2oo5,.5—383一 福昔明药动学研究发现,单次或连续给药8d后在 狗血清中均未检测到利福昔明.以上研究表明利 福昔明口服给药后从肠道吸收极少,在其他脏器 如肝,肾,肺分布极少,大部分药物通过粪便排 泄.Venmfini等另一项研究也证明利福昔明局部 皮肤给药后也不被吸收. 2.2人体药代动力学研究 人体药代动力学研究证明,本药在局部和胃 肠道几乎不被吸收,口服后在肠道内浓度极高, 主要经粪便排泄. Descombe等圈对l8名健康志愿者给予单次口 服利福昔明400mg后的药代动力学进行了研究, 结果显示,在给药后48h内大部分血浆标本未检 出利福昔明,在给药后4h内只有半数志愿者,血 浆中能测出极少量的药物(2～5.3n~mL).在给药 48h内,尿中可见极少量的原形药物,l8名健康 人的尿总排泄率为0.007%±0.001%. ~ello等同对l2名轻中度活动性溃疡性结肠 炎患者的研究也表明,患者口服单剂量的利福昔 明400mg,在多数血浆标本中未检测到药物,只 有少数患者在给药后8h内可在血浆中测出极少量 利福昔明,在尿中可测出少量利福昔明,l2名患 者的尿总排泄率为0.009%~0.006%.以上研究均 说明利福昔明极少被肠道吸收而进入全身循环. 旅行腹泻患者口服利福昔明(800md×3d) 后,在粪便中的利福昔明浓度非常高,平均为 7961llg/,说明