普来可那利衍生物的设计、合成和抗鼻病毒活性.pdfVIP

中国药科大学硕士论文 普来可那利类似物的设计、合成和杭鼻病毒活性 普来可那利衍生物的设计、合成 和抗鼻病毒活性 摘 要 人鼻病毒 (humanrhinoviruses,HRVs)是一种细小核糖核酸病毒， 是成年人和儿童感冒最主要的病因。它还能引发急性中耳炎、鼻窦炎，以 及引起哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)及囊肿性纤维 化等疾病的恶化。近年来抗HRVs化合物的研究主要集中在病毒脱壳抑制 剂 (如普来可那利)、蛋白酶抑制剂 (如AG7088)、和重组细胞的可溶性 细胞间粘附因子一1(sICAM-1)这三方面。 病毒脱壳抑制剂中的异啥哇类化合物普来可那利是最具开发前景的 药物之一。它对鼻病毒和肠病毒都有很强的抑制作用，是一个广谱抗细小 核糖核酸病毒的药物。 基于对异嗯哇类、哒嘻胺类和呱臻类抗HRVs化合物的构效关系研 究，我们以普来可那利为先导化合物，利用生物电子等排及拼合原理，在 异嚷哇环和苯环之间的碳链中引入一个柔性亲水性基团— 呱嚓环或呱 淀环，设计合成了14个未见文献报道的目标化合物 (化合物结构经氢谱、 质谱、红外光谱和元素分析确证)，期望能获得活性及药代动力学均优于 普来可那利的广谱抗HRV:药物。 对目标化合物I卜初‘步药理筛选结果显示，11-s的抗HRVs活性均强 于普来可那利。药理试验结果与我们的设计思想相符，从而为该类化合物 的结构修饰拓展了空间。 我们还对构效关系进行了初步探讨。深入的药理实验正在进行当中。 中国药科大学硕士论文 普来可那利类似物的设计、合成和抗奔病毒活性 Design,SynthesisandAntirhinoviral ActivitiesofPleconarilDerivatives Abstract Humanrhinoviruses(HRVs).agenusofthepicornaviridaefamily,arethe predominantcauseofthecommoncoldinadultsandchildren.Rhinoviruses alsocancauseacuteotitis,sinusitisandexacerbationsofasthma,chronic bronchitis,chronicobstructivepulmonarydisease(COPD)andcysticfibrosis. Majorrecenttherapeuticadvancesincludethedevelopmentofcapsid-function inhibitors(e.g.pleconaril),inhibitorsofprotease (e.g.AG7088),and recombinantsolubleintercellularadhesionmolecule一1(sICAM-I). Pleconaril,aisoxazolederivativeinhibitingviraluncoating,isoneofthe mostpromising agents.Itisabroad-spectrum antirhinoviraland antienteroviralagent Basedon thesturcture-activityrelationship studiesofisoxazole derivatives,pyridazinaminederivativesandpiperazinederivatives,weselected pleconarilastheleadcompound,andincorporatedaflexiblehydrophilegroup 一apiperazineorapiperidineintothecarbonchainbetweentheisoxazolering andphenylbyusingthebioisosterismandcombinationprinciples.Fourteen targetproductsweredes