浅谈普通口服固体制剂溶出度试验方法建立及验证.docVIP

精品论文 参考文献 浅谈普通口服固体制剂溶出度试验方法建立及验证 江苏省泰州医药园区公共平台中心 江苏泰州 225300 摘要：从八个方面浅谈普通口服固体制剂溶出度试验方法建立及验证。 关键词：溶出度；一致性评价 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。其中可以用数学模型描述药物体外性质（药物溶出的速率或速度）与体内特征（血药浓度或药物吸收量）的关系，即药物体内外相关性（IVIVC）研究[1]。因此，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，对评价制剂批间质量的一致性，指导新制剂的研发，在产品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性等方面有积极作用[2]。 建立体外溶出度质量标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。对于新药申请，应根据可接受的临床研究样品、关键生物利用度研究和/或生物等效性研究用样品的溶出数据以及产品研发过程中的经验，确定溶出度质量标准。如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度质量标准。对于仿制药申请，应根据可接受的生物等效性研究用样品的溶出数据，确定溶出度质量标准。一般，仿制药的溶出度质量标准应与参比制剂一致。如果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂的溶出度质量标准。建立了药品的溶出度质量标准后，药品在有效期内均应符合该标准[2]。 溶出度方法的确立需要考虑如下几个方面： 1、溶出方法（篮法与浆法）的选择 非崩解型药物一般选择篮法；崩解型药物，制剂中含有难以溶解、扩散的成分或主药或辅料为一定胶性物质选择浆法；悬浮的制剂选择篮法，如辅料易堵塞网孔选择浆法（使用沉降篮）。一般情况，片剂采用桨法，但若片在介质中为漂浮状则考虑采用转篮法；胶囊一般采用转篮法。而小杯法，适用于溶出介质体积大于等于500mL时浓度过低，较灵敏的方法仍难以进行定量测定（不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定）的情况。 2、溶出度介质的选择 主要溶出介质有水、人工胃液、人工肠液及其他缓冲液。人体生理pH值在胃内为1～3.5，小肠内约为7，结肠内约为7.5。以水为溶出介质，pH值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH依赖释药；人工胃液指0.01～0.1mol/L盐酸溶液，必要时可加胃蛋白酶；人工肠液，必要时可加胰蛋白酶；其他缓冲液，pH值一般不超过7.6。 新化合物制剂需考察其溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa，同时也需测定药物的渗透性或辛醇/水分配系数。 还有些特殊制剂溶出介质中需要加入有机溶剂，如低浓度表面活性剂，醇溶液（一般小于5%）。其中表面活性剂尽量避免使用，如需添加，应通过多个试验来验证添加的种类和浓度的合理性。FDA（美国食品和药物管理局）溶出度指导原则中提到“对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS（十二烷基硫酸钠），但必须证明表面活性剂的选择和用量的合理性。 即应该考察表面活性剂对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度”。 除另有规定外，溶出介质应新鲜配制和经脱气处理，并且需要调节pH值的，应调节至规定pH值plusmn;0.05之内。 3、溶出度介质体积的选择 一般情况，大杯法500～1000mL，900mL为最普通；小杯法100～250 mL。小规格品种一般不提倡将2粒（胶囊）或2片（片剂）投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需求。 4、转速的选择 常规浆法为50rpm（50～75rpm），篮法为100rpm（50～100rpm），小杯法为35rpm（3550rpm），相当于正常胃肠道蠕动状态。低于20rpm不符合流体力学要求，而高于150rpm产生湍流，转速过快也会造成与生物利用度不相关。 5、溶出度指标制定 普通制剂在选定的条件下测定不同时间的溶出量，建立溶出曲线，从图谱上来确定取样时间，一般溶出曲线的拐点处后推10～15分钟。如果时间太短或较长，可适当提高或降低转速后重新测定溶出曲线，制定出合理的取样时间和限度。 单点检测，可作为常规的质量控制方法，适用于快速溶出的高溶解性药物制剂。两点或多点检测，可反映制剂的溶出特征。采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂的特点，有助于更好地进行质量控制。为避免多次取样造成的误差，取样点不宜过多，通常为5～6次