第17章缓控释制剂..ppt

药典定义 控释制剂 控释制剂系是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。 国内外发展 1. 蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2. 国外：50年代→60年代→ 70年代→ 80年代 3. 我国：80年代→90年代 国内部分上市品种： 研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等） 缓控释制剂的不足： ①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 ②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； ③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 透膜扩散——膜材料控制型 膜孔扩散——多孔膜控制型 骨架材料扩散——孔道控制 例.膜控释小片 将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，直径3mm，缓释膜包衣后硬胶囊中。 小片上可包不同厚度缓控释衣膜。无论体内体外都可获得恒定释药速率。 （三）、溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。 （四）、渗透压原理 2. 特点 水渗透进入膜内的流速: 药物通过细孔的释放速率： 二、缓控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素 1. 药物理化因素 1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml） 3）分配系数→1（较佳） 4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶 2. 生物因素 1）生物半衰期（评估消除速度） t1/21h 或 24h 药物一般不宜（一般口服12h、24h） 2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜 3）代谢 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂） 3. 生理因素 1）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般） 主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ 2）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 3）食物 食物 → 一般延长吸收； 大量脂肪 → 促进胆汁分泌、增加血液循环 → 溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收↑； 酒精→加快吸收。 包衣溶剂 有机溶剂 醇类、酮类、脂类、氯化烃类 易燃、污染、毒性大 水分散体乳胶 采用以水为分散介质，聚合物是以直径约50～200nm的胶态颗粒悬浮的水性包衣系统 包衣溶剂聚合物含量可达30％ 而且显示出低粘度性质， 消除了有机溶剂 包衣时间短 适用性广：薄膜包衣工艺及设备均适用 水包衣材料成膜机理 失水 薄层水膜 颗粒变形 颗粒联结成膜 渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种释药系统。释放行为不受介质环境pH值、胃肠蠕动和食物等因素的影响以及体外释药相关性较好。 分单室和双室渗透泵片。 （一）单层渗透泵片 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053—5066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等．直到片芯的药物溶尽。 渗透泵控释制剂包衣成膜材料有：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯等。 致孔剂：聚乙二醇400,600,1000，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素。 渗透活性物质（产生渗透压）：氯化钠、氯化镁、硫酸镁、硫酸钠、尿素等。产生较高渗透压，作为药物释放的动力 释药小孔：激光打孔，药物扩散孔 （二）双室型渗透泵片 构造：在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室为药室，另一室为渗透室(见图) 第五节 缓控释制剂质量评价 一、体外释放度试验 1. 释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法） 2. 释放介质： 三、缓释、控释制剂体内、体外评价 （一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 根据《中国药典》2005年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。 2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给