以BCL-2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计PPT.ppt

以BCL-2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计;Outline;;Extrinsic and intrinsic pathways of apoptosis;Model of BH3 mimetic-induced apoptosis;;The molecular basis for heterodimer formation;抗凋亡蛋白(BCL-2)是通过其表面疏水凹槽与促凋亡类(BIM)的 BH3区域结合发生相互作用，调节细胞正常的生理凋亡。;Bcl-xL and Bak-BH3;Bcl-xL----Bim BH3;5个疏水中心 (P1, P2, P3, P4和P5) 4个氢键供体 (D1, D2, D3和 D4) 2个氢键受体 (A1 and A2) ;Small molecule inhibitors;Bak;J Biol Chem. 2011 ,18; 286(11): 9382–9392;ABT-737, ABT-263 and their analogs;SAR by NMR与ABT-737系列的发现;4.基于上述三维结构设计恰当的连接桥将两个片段连接起来，使得到的分子和靶蛋白结合时保持各自独立时的结合位置及其空间取向，最终筛选得到一个高亲和性的配体. 特点：首先筛选结合于生物靶分子亚活性位点的低亲和性配体，然后通过优化和组装便得到所期望的高亲和性配体。 优点：NMR实验方法来辨别小分子和靶蛋白的结合，能快速地从小分子化合物库中发现结合于靶蛋白亚活性位点的低亲和性配体。如Fesik等筛选溶基质素(stromelysin)的抑制剂只用了半年时间。 限制：知道靶蛋白确切的NMR三维结构、提供足够量的15N标记的靶蛋白(200mg) （25 kDa） 、解析蛋白质三维结构的能力。;ABT-737系列的发现过程;;2.筛选第二个配体; 连接方式;;A-385358;ABT-263-----口服小分子抑制剂;;;总结;pan-active inhibitor of Bcl-2;Obatoclax; ABT-199 Selectively Kills BCL-2-Dependent Tumor Cells While Sparing Platelets (A) Navitoclax (ABT-263) binds with high affinity to both BCL-2 and BCL-XL. Because many tumors, particularly lymphoid malignancies, are addicted to BCL-2 for survival,...;Nature medicine,2013,19(2):202-8;化合物1与Bcl-2;其它;; 2.2 μM;;Selective Mcl-1 inhibitor;小结;