抗生素临床应用PPT.ppt

喹诺酮类构效关系 R1: 1 改变药代与抗菌活性 2 可与8为环化，如 氧氟沙星，帕珠沙星 3 常用基团：烷基、芳香基，如乙基、环丙基、 二氟苯基等 R2、R3: 1 与旋转酶结合部位 2 不能改变 R3、R4: 与DNA结合、抗菌必须，不能改变 R6: 小分子，F，与DNA旋转酶结合，抗菌谱扩宽 R7: 1 与DNA旋转酶结合 2 抗菌谱、抗菌活性改变 3 多为饱和杂环：五元（抗G+），六元（抗G-） R8: 1 药物相互结合 2 改变药代与抗菌谱（厌氧菌） 3 改善毒性（光毒，甲氧基） 喹诺酮类不良反应 中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂 光敏反应：fleroxacin, sparfloxacin ,lemofloxacin (C8卤素元素有关) 关节损害与跟腱炎 心脏毒性: QT 间期延长 (grepafloxacin) 肝毒性: ALT/AST升高(travofloxacin) 溶血反应: temafloxacin综合征 喹诺酮类发展趋势 增加抗阳性菌活性 增加抗厌氧菌活性 扩大抗菌谱 改善药代动力学特征 减少副反应 抗肿瘤喹诺酮 万古霉素 肽类抗生素 抗G＋：杆菌肽，短杆菌肽 G－：多粘菌素B, 多粘菌素E, 多粘菌素 结核：结核放线菌素，紫霉素，卷曲霉素 MRSA：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁 免疫抑制剂：环胞素 研究方向：寻找抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）的药物 MDL－63246对VRE有中等的抗菌作用； LY－333328的半衰期较长，AUC比万古霉素大10倍，对VRE、PRSP有较强活性。 万古霉素、替考拉宁副反应 “红人”综合征 肾毒性 大环内酯类 (大环内酯类,氮内酯类,酮内酯,酰内酯 ) macrolides 12-membered ring 14-membered ring 15- membered ring 16- membered ring methymycin Natural erythromycin A,B,C etc Semisynthetic Clarthromycin Dirithromycin Flurithromycin Roxithromycin Ketolides telithromycin cethromycin Azithromycin Spiramycin 大环内酯类分类 Pharmacokinetic parameters of new macrolides Drug dosage（mg） Cmax(mg/L) Tmax(h) T1/2β(h) 红霉素 500 1.78 2.7 1.7 罗红霉素 300 10.82 0.93-1.3 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.5-2.6 35-48 克拉霉素 400 2.14 1.7 4.73 地红霉素 500 0.29 4 32.5-44 氟红霉素 500 0.2-2 1-2 8 新大环内酯类特性 对胃酸更稳定，生物利用度高: 罗红霉素，克拉霉素 半衰期长: 阿奇霉素, 地红霉素,罗红霉素 组织浓度高:阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10倍。 抗菌谱扩大，覆盖 G+ /G-球菌, 嗜血杆菌，厌氧菌，部分 G-杆菌，非细菌微生物 PAE长，约 4小时。 其他效应：anti-biofilms 不良反应少。 恶唑啉酮(linezolid) 抗菌机制 抑制蛋白质合成早期阶段 70S核糖体形成 抑菌剂 抗菌谱 革兰阳性球菌: staphylococcus, streptococcus, entrococcus etc. 部分厌氧菌 分枝菌 恶唑啉酮(linezolid) 细菌耐药 耐药机制 流行病学（耐药监测） 特殊耐药菌 治疗对策 细菌耐药的生化基础 1 抗生素被代谢为无活性物质 ?-内酰胺酶、乙酰化酶等 2 抗生素靶位改变 MRSA 3 细菌对抗生素通透性改变 4 主动外排 5 细菌代谢途径改变 细菌耐药机制示意图 细菌耐药基因传递示意图 不同药物不同浓度杀菌曲线 Time（h） LogCFU Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin 抗生素PK/PD参数 T(h) Con. Cmax/MIC AUC/MIC MIC