药物化学课件抗肿瘤药PPT.pptVIP

奥沙利铂 1996年上市的新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。 小 结 生物烷化剂的定义、作用机制 生物烷化剂的分类 氮芥的结构特点 脂肪氮芥和芳香氮芥的烷基化历程 环磷酰胺的结构、体内代谢过程 顺铂的理化性质 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 抗代谢药物的定义 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞无法代谢而死亡的抗肿瘤药物。 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续代谢，进行正常的增殖，而发生死亡。 简介 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞， –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。 抗代谢药物与烷化剂 抗代谢药物 　 参与肿瘤细胞的代谢，从而抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂： 　 与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。 临床应用 相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄；　　　 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效； 作用点各异，交叉耐药性相对较少。 抗代谢物的结构特点 结构与代谢物很相似 　　–将代谢物的结构作细微的改变而得 　　–利用生物电子等排原理 　　以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 常用的抗代谢药物有： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物 一、嘧啶拮抗剂 1. 尿嘧啶拮抗剂 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 治疗实体肿瘤的首选药物 治疗指数小，毒性大 氟尿嘧啶 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。 作用机制 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 不良反应 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。 作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低 Fluorouracil的前药 替加氟 双呋氟尿嘧啶 Fluorouracil的前药 卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，经嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。 2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。 治疗急性粒细胞白血病。 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。 胞嘧啶 盐酸阿糖胞苷 二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差 鸟嘌呤 腺嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 溶癌呤(磺巯嘌呤钠)　 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。 用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。 6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠 巯鸟嘌呤 鸟嘌呤的类似物 在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和RNA的合成。 用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高疗效。 鸟嘌呤 巯鸟嘌呤 喷司他汀(喷妥司汀) 对腺苷酸脱氨酶(ADA)有强烈抑制作用； 可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害； 主要用于白血病的治疗。 三、叶酸拮抗剂－甲氨蝶呤 叶酸 叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。 成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中。必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。 叶酸缺少时，白细胞减少。 叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。 甲氨蝶呤 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； 对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。 甲氨蝶呤 叶酸 主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、