药物治疗脱发终成真？UCLA科学家发现两种小分子药物可激活毛囊干细胞并促进毛发再生!.pdfVIP

药物治疗脱发终成真？UCLA 科学家发现两 种小分子药物可激活毛囊干细胞并促进毛 发再生！ 原创2017-08-17 订阅号APExBIO 毛囊干细胞虽然会经历休止期，但是在新的毛发周期中能迅速被激活分裂。在某些 情况下，它们不能被激活，这是导致脱发的原因。来自美国加州大学洛杉矶分校（UCLA） 的研究团队发现毛囊干细胞代谢与皮肤其它细胞不同，证实了毛囊干细胞利用糖酵 解代谢，在表皮中产生比其它细胞更多的乳酸。乳酸的产生对毛囊干细胞的激活至 关重要，而乳酸脱氢酶基因（Ldha）的缺失会阻碍毛囊干细胞的激活；相反，线粒 体丙酮酸载体 1 （Mpc1）基因的缺失，促进毛囊干细胞的乳酸产生，加速毛囊干细 胞的激活和毛发周期。重要的是，该团队鉴定出两种小分子药物，RCGD423（激活Myc） 或UK-5099 （抑制Mpc1），可增加乳酸的产生，局部诱导毛发周期。总之，这些数 据表明，毛囊干细胞维持一个代谢状态，使自身能够保持休止并能快速响应增殖刺 激。该研究发表在《Nature Cell Biology》。 毛囊干细胞（hair follicle stem cells，HFSCs）是毛囊中的长寿命细胞，它们 存在于皮肤中并在人的一生中产生毛发。它们是 “休止的”，这意味着它们通常 是无活性的，但是在新的毛发生长发生期间它们很快地被激活。毛囊干细胞的休 止受许多因素的调节。在某些情况下，它们不能激活，这是导致脱发的原因。 完整的毛囊生长周期包括休止期（telogen）、生长期（anagen）和退行期（catagen）， 循环往复。毛囊维持该循环的能力取决于毛囊干细胞的存在，如图 1 所示，毛囊 干细胞存在于凸起（bulge）中。在生长期（anagen）开始的时候，凸起的干细胞 被从真皮乳头接收的信号激活，这些干细胞离开凸起区并向下增殖，形成一条外 根鞘的小径。凸起的干细胞能够产生毛囊所有不同的细胞类型。 ▲图1 Ldha 在HFSCs 富集 毛囊干细胞从血液中摄取营养物质葡萄糖（一种糖），最终产生一种称为丙酮酸 的代谢物。然后细胞可以将丙酮酸运送到它们的线粒体，或者将丙酮酸转化成另 一种称为乳酸（lactate）的代谢物。 “我们对毛囊干细胞代谢的观察促使我们探究是否从基因上减少丙酮酸进入线 粒体会迫使毛囊干细胞产生更多的乳酸，如果这样就会激活干细胞并更快得长出 毛发。”通讯作者之一Heather Christofk 教授说。 哺乳动物中的乳酸脱氢酶通常由Ldha 和Ldhb 基因编码，其蛋白质产物形成同型 或异型四聚体，以催化丙酮酸至乳酸的NADH 依赖性还原和乳酸至丙酮酸的NADC 依赖性氧化。HFSCs 的增殖或激活是众所周知的，这是促进毛发循环的先决条件。 如图 1 所示，在毛发周期的三个阶段，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， Ldh）活性在HFSCs 中富集。 那么Ldh 活性是否与HFSCs 保持休止或活化的能力有关呢？研究者敲除HFSCs 中 的Ldha 基因。研究显示（图2）野生型毛囊在第70 天进入休止期 –生长期过 渡期，伴随着皮下组织的典型扩张。然而，在 Ldha 敲除的背皮中，皮下组织没 有扩张，并且从休止期到生长期的过渡期被严重阻碍，未能引发新的毛发周期。 这些数据证实，HFSCs 的激活需要Ldh 活性。 ▲图2 Ldh 缺失阻碍HFSCs 的激活 Mpc1 的功能丧失通过增强丙酮酸转化成乳酸盐来驱动乳酸产生。敲除Mpc1，观察 到小鼠腹侧和背部毛发周期的强烈加速，具有休止期 - 过渡过程的所有典型特征。 组织学显示，生长期的诱导在外观上正常，并具有典型的皮下扩张。这些结果表 明，通过阻碍丙酮酸盐进入TCA 循环来增加乳酸盐的产生对HFSCs 的能力有很大 的影响，HFSCs 被激活以启动新的毛发循环。 “在此之前，没有人知道增加或减少乳酸盐会对毛囊干细胞产生影响。”另一位 通讯作者William Lowry 教授说， “一旦我们看到如何改变小鼠中的乳酸产生影 响了毛发的生长，就会导致我们寻找可以应用于皮肤并具有相同的效果的潜在药 物。 UK-5099 是一种广泛使用的Mpc1 药理学抑制剂，已知可以在各种情况下促进乳酸 生产。小鼠休止期（第50 天）用UK-5099 局部治疗，导致毛发周期的强劲加速， 以及滤泡内表皮的轻度过度增生（图 3）。UK-5099 的局部应用增加了不同时期