原料药无菌工艺风险与验证-顿昕.ppt

原料药无菌工艺风险与验证 无菌原料药法规背景 FDA warning letter 不恰当的确认和验证的后果：来自美国FDA的警告信。 2006年美国一家原料药和药品厂家收到的一封警告信中包括： “…为确保自动化的、机械的或电子化的设备完好运行的书面程序不恰当…例如{SOP XYZ}, 生产设备的检查与测试，是应用于在…..的设备的测试与检查所有作业的，安装确认（IQ）生产设备表没有完整描述设备确认的要求，包括设备操作的环境条件、为操作所需的任何辅助设备、要求的日常维护。没有运行确认方法的要求…” “…没有充分的证据表明无菌工艺的验证过程是经过精心准备的…..” 1999年为下列原因发给原料药厂家警告信，在其它缺陷中： “采用不适合的水系统来进行工艺和设备清洗。特别是： … 水系统没 有验证…在去离子水…系统的装置系统图中没有任何管道，缺乏对用 于原料药工艺和设备清洗的水供应系统的监控程序。” 2000年为下列原因发给中国原料药厂家的警告信: “… 设备清洗记录是不完整的，并且清洗设备程序没有经过验证…” 在后续跟进过程中对同一家厂家发出的警告信： “… 针对一个API的无菌工艺验证不恰当，没有按照书面方案来执行。 关键工艺参数没有得到说明，且放大…步骤并没有包括在验证研究 中…” 国内法规与指南 GMP 及无菌附录及原料药附录 列有无菌检测项目的制剂和原料药 无菌工艺需求影响的产品 药品GMP指南 无菌药品分册 原料药分册 中国药典2010 无菌原料药生产的典型 生产工艺与风险分析 冻干法实例-青蒿琥酯流程示意 周期生产Campaign 无菌原料药的campaign 模式 开放式系统无菌原料药典型工艺风险 过滤工艺步骤 冻干转运步骤 结晶-过滤-洗涤-干燥-转运-粉碎-过筛-混合等开放性操作 分装及内包装步骤 溶媒结晶无菌API的过滤工艺 开放式操作举例 冻干法 结晶法 无菌原料药无菌模拟工艺验证的挑战 A无材料模拟 方法： 可采用无菌工艺中采用的程序、人员、设备、及无菌工艺中原先常用的部件，来进行模拟. 在生产结束时，对接触产品的表面及从事生产的人员广泛地取微生物样品。 取而代之，或额外地用适当的培养基将工艺链走一遍，再取样 用表面样的结果，根据方案标准设定的来确定微生物计数或无菌. 依赖于设备内部的环境监测和/或接触产品表面的淋洗样检测，可用液体（水、缓冲液等）来检查微生物 EU GMP annex1 B 使用培养基模拟的困难 A） 形状：很难用于液体培养基模拟粉未处理用的设备。 由液体转为粉未，往往是工艺模拟是最难的处理点。 有必要对模拟作分割/分段，因为在许多场合下，必须同时从事液体及粉未设备的处理。 B） 量大：需要大量的培养基 C） 灭菌：在工艺模拟以前，灭菌工作量很大，这类灭菌序均需验证 D ） 培养：对模拟后大量培养基检验（液体培养或过滤）极为困难 E） 中和：用来中和青霉素的β-内酰胺酶的量也极大 C 对照品/实际产品（辅料等）的使用 优点： A 对照材料能经受实际工艺中所采用的条件. B 可选择适当的对照材料，以致在模拟结束以后，能将它们从工艺设备中容易清除掉.? C 对照材料可能比培养基或产品便宜，这在大生产中是一个需要考虑的问题.? D 有些实际材料可以用于无菌工艺模拟。 缺点： A 无菌检测或微生物计数必须要额外进行 B 因为使用了对照品，所以要开发额外的清洁程序.并验证 C 对照品也要考察抑菌性 抑菌性与残余问题 工艺：常规生产工艺采用的温度及pH，溶媒，它们本身可能抑制微生物生长 物料：许多无菌原料药抑菌性比较强，因此，模拟前须彻底清洁，去除所有生产的残留物。 工艺模拟残留污染会导致产品失败，模拟后应须彻底清洁，去除工艺模拟的残留物。 Ａ　时间代表性有限 工艺模拟试验只是无菌工艺系统的能力在某一时间点上的体现，这包括环境、设备、各种规程和操作人员。 它并不能保证在其他时间生产的无菌药用化学品的微生物特性能保持同一水平。 然而，通过相关工艺过程的验证和控制，例如环境监测、人员资质确认、清洁及灭菌程序的验证，有可能使产品保持工艺模拟试验中所展示的无菌水平。 问题 1 请将以下干预分类： 正常的（必要性干预） 非正常的（纠正性干预） 不允许的行为（违反操作规程的） 列出你所知道的其他干预，每类3个 请陈述企业应该如何制定模拟验证中的干预种类与频次 4 结果评价 定量法 可接受标准： FDA 2004年无菌工艺指南 NMT0.0001cfu/unit 阳性结果为各模拟段结果的总合 使用最小批次量= 最大分装量/最大使用剂量 阳性率=阳性数量/最小批次量