结核分枝杆菌耐异烟肼相关基因及其突变的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 结核分枝杆菌耐异烟肼相关基因及其突变的研究进展 彭章丽(综述) 陈玲(审校) (遵义医学院附属医院呼吸二科呼吸医学研究室 贵州遵义 563003) 【中图分类号】R378.91 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2013)10-0384-02 【摘要】 本文就报道的结核分枝杆菌耐异烟肼相关基因katG、inhA、ahpC、kasA、ndh、OxyR-ahpC、mabA-inhA、furA-katG、fabG-inhA、efpA、ini (A,B,C)及其突变位点进行综述。 【关键词】结核分枝杆菌 异烟肼 耐药 基因 突变 结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的慢性传染病。随着耐药结核病，尤其是耐多药和广泛耐药结核病的出现，给结核病的防控工作带来了严峻挑战。异烟肼是治疗结核病主要药物之一，但MTB耐异烟肼率已达17.6%，其耐药机制尚不明确，大多认为与MTB相关基因突变有关[1]。本文综述目前国内外报道的MTB耐异烟肼相关基因及其常见突变位点，以进一步了解MTB耐异烟肼的发生机制。 1 katG基因 异烟肼经MTB katG基因编码的过氧化氢-过氧化物酶活化后产生杀菌作用，katG突变使过氧化氢-过氧化物酶失活，导致MTB对异烟肼耐药。KatG最常见突变位点是Ser315Thr。Khadka JB等研究尼泊尔地区107例耐异烟肼菌株中，Ser315Thr及Ser315Ile突变率分别为77.6%及17.1%。 陈玲等研究显示Ser315Thr突变频率为66.7%[2]。315位点还有Serrarr;Asn、Serrarr;Thr、Serrarr;Arg和Serrarr;Gly突变形式。此外，还存在Val230Met、Pro232Gln、Gly237Glu、Gly309Cys、Asp304Glu、Asp357His、Asp357Asn、Arg463Leu、His276Met、Gln295His、Glu454Arg等突变[2-5]。 2 inhA基因 inhA基因编码NADH依赖的enoyl-Acp还原酶，该酶催化alpha;-不饱和脂肪酸转化为饱和脂肪酸，产生的长链脂肪酸是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。异烟肼与分枝菌酸合成途径中的NADH依赖的enoyl-Acp复合体结合，阻断90%以上长链脂肪酸合成，从而抑制MTB生长。inhA基因常见突变位点C-15T，该位点与katG联合突变占76%。除C-15T外，还有Gly5Ser、Glu7Ala、Gly8Ala、Arg16Gly、Gly23Arg、C-34T、G-47T和Cys15Thr等突变[2][3]。研究显示inhA启动子突变与广泛耐药结核病的发生有关[4]。 3 ahpC基因 ahpC基因编码烯酰基还原酶在氧化???激反应中发挥重要作用。Dymova MA等研究新西伯利亚地区ahpC基因启动区突变T-34A。Luo T等研究显示ahpCg-6A、G-9A、C-10T、C-12T、G-32A和C-39T突变与异烟肼耐药相关，同时与katG315联合突变[6]。另外，T-34A、C-15T与inhA联合突变。Garza-Gonzaacute;lez E等研究提示ahpC基因突变与异烟肼耐药相关，ahpC基因突变可作为诊断异烟肼耐药结核病的分子标志，其特异性为100%[5]。 4 kasA基因 kasA编码酮脂酰脂酰载体蛋白合酶。马玙等研究显示kasA与异烟肼耐药存在相关性，kasA基因突变位点及突变形式分别为Gly312Ser、Gly121Lys、Gly387Asp、Phe413Leu和Asp66Asn[7]。 5 ndh基因 ndh基因编码NADH脱氢酶，该基因突变使NADH脱氢酶活性受限，从而使NADH/NAD比例升高，导致异烟肼过氧化受到抑制，使细菌产生异烟肼耐药性。Cardoso RF等学者研究Brazil地区显示Arg13Cys、Val18Ala突变与异烟肼耐药相关。 6 OxyR-ahpC调节基因 OxyR-ahpC调节基因在多种杆菌中参与氧化应激反应，其表达产物OxyR作为过氧化物威胁的感应器，激活过氧化物酶的表达，又是诱导特定基因表达的转录因子,启动katG和ahpC基因的转录。当ahpC基因启动子突变时，烷基过氧化物还原酶表达上调，弥补细菌的oxyR基因缺陷，结果产生INH耐药性。OxyR-ahpC常见突变位点及形式包括G-6A、G-9A、C-10T、C