磺酰氨基中氮原子上的氢原子具有弱酸性在生理条件下可部分离解.pptVIP

苯并二氮卓类缩胆囊素B受体(CCKB)拮抗剂 四氮唑基代替羧基，由于疏水性增加及立体效应，提高了对受体的拮抗作用，进而用羧基的另一等排体噁二唑酮置换，活性提高更加明显。 Comp IC50（nmol/L） 水溶解度（mg/mL） 1 6.06 4.70 2 1.02 3.74 3 0.266 0.41 J Med Chem，1994，37：722-724 γ-氨基丁酸受体激动剂 γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经抑制型内源性物质，可激动GABAA、GABAB、GABAC受体。将其羧基用不同的杂环（如异噁唑、硫代异噁唑等）替代可提高对GABAA受体的选择性，是治疗癫痫和提高记忆力的候选药物。 Adv Drug Res，1988，381-456，Academic press，London COX/5-LOX双重抑制剂 将传统NSAIDs中灭酸类中的羧基用电子等排体杂环取代，如由氟芬灭酸衍生得到的化合物具有较好的COX/5-LOX双重抑制活性，其抑制COX 和5-LOX 的IC50分别为0.27μM、0.77μM。 Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2(1): 69-72 3.1.5.3 异羟肟酸与羧基的变换 异羟肟酸因含有酸性的NH基团，可作为羧基的等排体。 同时基于异羟肟酸系5-LOX抑制剂的活性基团, 将它与传统NSAIDs中的羧基替换, 得到具有COX/ 5-LOX双重抑制剂。如异丁普生（Ibuproxam）、奥沙美辛（Oxaethacin）。 3.1.5.4 N-羟基脲与羧基的变换 N-羟基脲与异羟肟酸相似，也是一个较强的金属螯合物。 3.1.6 酯基的电子等排体 酯基作为药效团往往与受体发生氢键结合，但由于在肝脏、血液或细胞存在酯酶而易被水解，常用五元或六元杂环代替酯基，以提高药物的代谢稳定性。 M胆碱受体激动剂 槟榔碱是中枢神经毒蕈碱样乙酰胆碱受体激动剂，其酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置换,仍然保持强效M受体激动作用。 J Med Chem，1990，33：1128-1138 进一步用1,2,3-噁二唑或1,2,3-噻二唑以及1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置换，均为M1受体激动剂。 J Med Chem，1994，37：4085-4099 将杂环并合到四氢吡啶环上以代替酯基，某些化合物亦具有槟榔碱相似的药理活性。 J Med Chem，1986，29：1004-1009 3.1.7 卤素的电子等排体 卤素之间的互换常见于药物设计中。 此外, 也常见吸电子基团如CN、CF3作为卤素的非经典电子等排体应用于药物设计中。 H1受体拮抗剂 曲吡那敏（Tripelenamine）的苯环对位可用卤素取代。其中，氟取代的活性最强，而碘化物最弱，提示：该位置的立体性对活性影响较大。 R 相对活性 H 1 F 3~4 Cl 2~3 Br 1 I 0.3~0.5 尿苷酸磷酸酶抑制剂 尿苷酸磷酸酶是催化尿苷酸磷酸化的酶系，抑制该酶可延缓宿主对肿瘤化闻药物的降解，因而该酶的抑制剂可干预肿瘤细胞的多药耐药。5-苄基尿嘧啶对该酶的抑制作用与苄基上存在的取代基有关，当苯环上的3位引入强吸电子基，活性降低。 R IC50（μmol/ L） Cl 2.5 CN 13.2 CF3 21.4 Cancer Res，1984，44：1852-1856 3.1.8 硫脲的生物电子等排体 H2受体拮抗剂 甲硫米脲是最先应用于临床试验的H2受体拮抗剂, 但它可引发肾损伤和粒细胞缺乏症。用胍基替代硫脲基，虽能消除了副作用，但由于极性大，不利吸收。将吸电子基团引入胍基中，可降低碱性，如氰基胍、氨磺酰基脒、 硝