药物发现的虚拟筛选方法 PPT.ppt

同源蛋白模建法homologous model building 比较分子模拟法comparative molecular modeling 同源模建 homology modeling 同源蛋白法 protein homology 根据已知的蛋白质三维结构来预测可能的三维结构——基于知识的预测 同源蛋白有着相似的来源、相似的结构和生物功能。通过比较蛋白序列的相似性，按同源蛋白的三维结构为模板，构建未知蛋白的结构 一般要求同源性在30%以上，特别是在结合区域同源性要好 步骤 （1）根据未知蛋白质的序列，寻找同源蛋白 （2）二重或多重序列对比步骤 （3）找出共同的二级结构区域，构建骨架 （4）对初始模型作能量优化 （5）判断结构合理性 三、代表性生物信息学数据库 （一）核酸数据库 GenBank——NIH所属国家生物技术信息中心NCBI Nucleic Acid Database（NDB）—— 由European Molecular Biology Laboratory（ EMBL）创建，现由英国剑桥的欧洲生物信息学研究所（ European Bioinformatics Institute, EBI）维护 DNA Data Bank of Japan（DDBJ）——日本国立遗传学研究所的日本信息生物学中心（ Center for Information Biology, CIB）开发维护 三大库可交互 （二）蛋白质数据库 PDB （ Protein Data Bank at Brookhaven National Laboratories ） —— 美国 Research Collaboration for Structural Bioinformatics, RCSB开发维护的多肽、酶、病毒、碳水化合物和核酸的三维结构数据 基于药效基团搜索的方法 药效团的概念早在1909 年就由Ehrilich 提出，特指载有活性必须特征原子的分子框架。现在泛指生物活性分子（一般指小分子）中对活性起重要作用的“药效特征元素”的空间排列形式。这些“药效特征元素”可以是某些具体的原子或原子团，比如氧原子、苯环等；也可以指特定的功能结构，如疏水基团、氢键给体、氢键受体等。在得到某类抑制剂的药效团模型后，就可以以药效团作为提问结构进行数据库搜索，从数据库中筛选得到符合该药效团的候选分子，而在这些候选分子中可能包含新的先导化合物。 （1）初筛：其作用是先筛去那些不能与提问结构匹配的分子，减少进入下一个阶段的候选分子数。大多数软件都把在该药效团中出现较多的原子或基团作为约束条件，含有这些基团的则通过初筛，否则被淘汰。 （2）二维子结构匹配：其目的是确定测试分子中药效模式间的连接方式是否符合提问结构，这是一个较为耗时的过程。 （3）三维结构搜索：在通过二维子结构匹配证明其包含药效团以后，就需要验证它在数据库中的构象和药效特征元素是否满足空间限制条件，如果满足则该分子是一个命中结构。 基于药效团的搜索一般包含3 个基本步骤 基于药效团的搜索软件 CATALYST 是由美国Accelrys 公司面向药物研究领域的综合性开发软件，由于这一软件为药效团模拟提供了完善的解决方案，使得CATALYST 成为近年来在基于药效团模型的药物开发方面使用最广泛的软件。它能将抽象的药效特征元素与灵活的几何约束条件相结合，尤其在定义药效团模型时，能够表达重要的化学概念。在进行基于药效团模型的数据库搜索时，其一维限制条件与某些数据相联系，如分子量、lgP 、pKa 等，从而把搜索限定在某些数值范围内；二维约束支持定义包含子结构或排除子结构，如包含芳香环，不包含羰基等；三维检索时，对每个分子在生理条件下可能采取的各种构象进行搜索。为实现最佳的检索性能，CATALYST 经过了高度优化，即使最抽象的（化学表达）检索也不例外。 UNITY 是另一搜索化学或生物数据库的搜索系统，由美国Tripos 公司开发。包括2D（搜索特殊片段）、相似性、3D（搜索特征的三维结构或药效团）、柔性（允许小分子通过改变键角、二面角等方式符合3D 条件）搜索。UNITY 在进行药效团搜索时，支持3D/Flex 搜索，检索的药效团特征包括给体原子（donor atom）、受体原子（accept atom）、给体位点（donor site）、受体位点（accept site）以及疏水中心（hydrophobic center）等。在对小分子数据库进行药效团搜索时，采用的特征限制条件可以是具体的原子或基团，如上述的给体原子、受体原子、疏水中心；也可以是某些配体将与之发生作用的位点，即给体位点和受体位点等。 基于药效基团的结构搜寻 药效基团的获取 基于靶点的药效基