第10章 表观遗传学.ppt

第三篇 表观遗传学第10章 表观遗传学;基因组含有两类遗传信息;双胞胎男孩一样爱零食 ; 双胞胎拥有同一套遗传物质,本来应该长得一模一样的,而且在小的时候双胞胎的确让人难以区分,但是长大后很多就会明显长得不一样了。西班牙国家癌症中心的Fraga M F等通过对160名3～74岁的双胞胎进行分析,结果表明,在外界影响下基因组在表达水平上的不同导致了双胞胎分道扬镳。其主要原因是DNA的甲基化和组蛋白的乙酰化作用让基因的表达增强或者减弱。在小的时候双胞胎基因的表达形式几乎是一样的,但是年龄在28岁以上的双胞胎基因表达特征就会出现明显的不同。虽然这些修饰作用可能只是改变了一点点,但是造成的影响,特别是在疾病方面是十分明显的。。; 在相应的基因碱基序列没有发生变化的情况下，一些生物体的表型却发生了改变；有些特征只是由一个亲本的基因来决定，而源??另一亲本的基因却保持“沉默”。对于这样一些现象无法用经典的遗传学理论去加以阐明 。;什么是表观遗传学;1987年霍利德(Holliday R) 指出可以在两个层面上研究高等生物的基因的属性。1.基因在世代间传递的规律——遗传学。2.生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的模式——表观遗传学。1994年，霍利德对表观遗传学的内涵又作了补充和修正：表观遗传学研究的是从上代向下代传递的信息，而不是DNA序列本身，这是一种不以DNA序列的差别为基础的细胞核遗传。 ;表观遗传变异的方式主要有两种：1.DNA或蛋白质的修饰；2.在DNA和RNA层面上识别同源的核苷酸序列，从而调控基因的转录和mRNA的翻译。;一、DNA甲基化 ;DNA甲基化(methylation)是指在甲基化酶(methylase)的作用下，将一个甲基 (methyl)添加在DNA分子中的碱基上，最常见的是加在胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶，用mC来表示。在大肠杆菌E.coli的研究中发现，含5-甲基胞嘧啶的位置通常成为自发点突变的热点，出现C·C转换为A·T的突变。这是因为5-甲基胞嘧啶会以相当高的频率自发产生脱氨作用，用酮基来取代氨基，从而使5-甲基胞嘧啶转换成胸腺嘧啶。;DNA甲基化与基因转录活性密切相关。高度甲基化的基因，如女性两条X染色体中的一条X染色体上的基因，处于失活状态。为细胞存活所需而一直处于活性转录状态的持家基因(house-keeping gene)则始终保持低水平的甲基化。在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下，原先处于甲基化状态的基因，也可以被诱导去除甲基化(demethylation)而出现转录活性。 ;CpG岛(CpG island) ;在一般哺乳动物基因组中，5％的胞嘧啶是甲基化成为mCpG，而且在DNA的两条单链上对称出现。mCpG占全部CpG的70％，许多脊椎动物基因的转录起始点附近有高度密集的CpG序列，由于这种重复序列可用限制性内切酶HpaⅡ切成许多个DNA小片段，所以又把这种CpG重复序列称为HTF岛(HpaⅡtiny fragments-islands，HpaⅡ小片段岛)。 mCpG与基因转录活性的关系十分密切 。;体内甲基化状态有三种;持续的低甲基化状态;诱导的去甲基化状态;高度甲基化状态;高度甲基化抑制转录的可能原因;DNA甲基化相关酶;;二、X染色体失活 ;巴氏小体（barr body） ;在哺乳动物细胞内如有两个X染色体（通常为雌性），则其中的一个染色体常表现为异染色质，形成巴氏小体（barr body），又称X小体。人的胚胎发育到16天以后，一条X染色体转变为巴氏小体，呈块状紧靠核膜，染色反应表现为深染。因此通过检查羊水中胚胎细胞的巴氏小体可预测胎儿的性别。;X染色体失活的机制;X染色体失活的机制 ;X染色体失活是随机的;美国宾夕法尼亚州立大学医学院的Carrel L博士和美国杜克大学的Willard H F教授提出，其实失活X染色体上的所有X连锁基因都有可能保持活性。他们的研究表明2条X染色体中的1条并没有被完全失活,其中25%的基因还是有活性的，能够编码蛋白质。 ;性连锁无汗腺外胚层发育异常基因在3代女性中出现体细胞嵌镶现象。受累者缺乏汗腺。体表无汗腺区域用蓝色表示 ;三色猫（玳瑁猫） ;三、 基因组印记;由于源自某一亲本的等位基因或它所在染色体发生了表观遗传修饰,导致不同亲本来源的两个等位基因在子代细胞中表达不同，这类现象称为基因组印记(genomic imprinting)。 功能受双亲基因组的影响而被打上亲本标记的基因,叫印记基因(imprinted gene) 。; 基因组印记决定的性状遗传不遵循孟德尔定律，而表现为单亲依赖性遗传，似能作为等位基因亲源的可识别标志。这突破了孟德尔遗传学的两个基本假设：(1)等位基因的