第6章 微生物药物(4节).ppt

第六章 微生物药物;第一节 微生物药物的研究历史;一、微生物之间的拮抗现象;2、拮抗现象的发现与利用 1874年，W. Robert发现某种真菌能抑制细菌的生长，这是世界上最早报道的拮抗现象。其后，很多微生物学家相继发现这种现象。 1899年，R. Emmerich和O. Low报道，局部应用假单胞菌的培养滤液治愈了皮肤感染症，这是世界上首次利用拮抗现象治疗感染症的实例。;二、青霉素的发现;2、发现 1928，英国学者A. Fleming在研究葡萄球菌的变异时，偶然发现一个培养皿污染了霉菌，这种霉菌后来鉴定为点青霉 (Penicillium notatum) 。在点青霉菌落周围，出现了无葡萄球菌生长的透明圈。后来，利用点青霉培养滤液进行抗感染试验，获得成功。;三、链霉素的发现;2、应用 由于当时结核病（如肺结核病）对人类的威胁很大，因而链霉素的发现与应用在社会上引起很大的反响。此后几十年链霉素是治疗肺结核病的重要药物。 3、获奖 因此，1952年，S. A. Waksman获诺贝尔医学生理学奖。;四、其它抗生素的发现;2、金霉素(chlortetracycline)和土霉素(oxytetracycline)：对当时流行的斑疹伤寒以及由痢疾杆菌引起的赤痢有显著疗效。 3、红霉素(erythromycin)和白霉素(leucomycin)：对青霉素耐药菌有效。 4、卡那霉素(kanamycin)：对链霉素耐药菌有效。 5、制霉菌素(nystatin)和两性霉素B (amphotericin B)：抗真菌抗生素。 6、头孢霉素(cephamycin) ：抗菌谱广、能抑制很多其它抗生素的耐药菌。;五、半合成新抗生素的发展;2、半合成新抗生素的发展 正当山穷水尽疑无路之时，化学家对已有抗生素的化学结构有了进一步的了解，开始进入半合成新抗生素的发展时期。 （1）抗生素活性母核的发现 在这一时期，化学家先后发现了青霉素和头孢霉素的活性母核（活性基团）。;（2）半合成抗生素的人工合成 化学家和制药工作者用化学方法对这些抗菌素的活性母核重新装配不同的侧链，获得了许许多多具有扩大抗生谱、增强抗菌活力、改善药物代谢动力学、耐酸、耐酶、抑制耐药菌等新特性的各种半合成青霉素和半合成头孢霉素，从而使抗生素时代再现出柳暗花明又一村的新局面。 （3）半合成抗生素的发展 目前，半合成青霉素和半合成头孢霉素的品种在70个以上，产量和销售额占据了抗生素的半壁江山。;六、微生物药物应用范围的扩大;1951年以来，先后发现了以下抗癌抗生素，目前多数仍在临床上应用。 嗜癌菌素(carzinophilin) 放线菌素D(actinomycin D) 肉瘤霉素(sarkomycin) 丝裂霉素C(mitomycin) 色霉素(chromomycin) 道诺霉素(daunomycin) 新制癌菌素(neocarzinostatin) 博来霉素(bleomycin) 阿霉素(adriamycin)等;2、酶抑制剂的筛选与应用 自1960’s以来，由于认识到人体内一些代谢酶的紊乱是引起各种非感染性疾病（如高胆固醇、高血压、高血脂、高血糖、肥胖症等）的重要原因，因此，微生物产生的酶抑制剂的筛选研究越来越受到人们的重视。 1987年至今，成功地开发了以下酶抑制剂： （1）乌苯美司(ubenminex)：细胞表面氨肽酶抑制剂。因其具有免疫调节作用而用于某些癌症如非淋巴性白血病的辅助治疗。 （2）洛伐他定(lovastatin)、普伐他定(pravastatin)和辛伐他定(simvastatin)：肝脏;?-羟基-?-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。用于治疗高胆固醇血症。 （3）阿卡糖(acarbose)、沃格里糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)：唾液腺和胰腺?-葡萄糖苷酶抑制剂。用于治疗糖尿病。 （4）奥里司他(orlistat)：胰脂酶抑制剂。用于减肥和控制高血脂、高血糖。 3、免疫抑制剂的发现与应用 环孢菌素A(cyclosporin A)、藤霉素(tacrolimus, FK-506)：原为抗真菌抗生素，但发现有免疫抑制作用。1980’s 中期成功地应用于防治器官移植后的免疫排异反应，引起了医学界的广泛瞩目。;4、免疫激活剂的发现与应用 1970’s-1990’s，微生物产生的各种免疫激活剂也受到人们的青睐。已在临床上用来进行抗癌、抗病毒的辅助治疗，或用于慢性支气管炎及创伤性溃疡的治疗。如： （1）裂褶菌素(sizofilan)：由普通裂褶菌(Schizophyllum commune)产生。;（2）香菇多糖(lentinan)：从香菇(Lentinus edodes) 中提取。;（3）云芝多糖(krestin)：从云芝（彩绒革盖菌）(Coriolus ve