Nature：微环境自噬促进肿瘤生长精选.pdf

Nature：微环境自噬促进肿瘤生长 原创2017-03-06 订阅号APExBIO 恶性肿瘤的发展与自身所处的微环境密切相关，并激活自噬。自噬是肿瘤饥饿期 间为其提供养分的分解代谢过程。肿瘤在生物体内如何调节自噬以及自噬是否影 响肿瘤的生长一直存在争议。来自奥斯陆大学医院癌症研究所Katheder 及其研 究团队发现，早期肿瘤的生长和侵袭依赖于局部微环境的自噬，生长快慢取决于 宿主的自噬能力。该结果于2017 年1 月发表在《NATURE》上。 为了探究果蝇肿瘤生长期间的自噬，Katheder 等使用良好表征的黑腹果蝇恶性肿 瘤模型，即在携带自噬体标记物ChAtg8a 的动物中生成绿色荧光蛋白（GFP）标 记的恶性RasV12scrib−/− 眼成像盘（EAD）肿瘤。 这些肿瘤生长并侵入中枢神经系统，最终杀死宿主。ChAtg8a 反映这个系统中的 自噬活动。 V12 / − − 1 恶性Ras scrib 肿瘤诱导NAA 使用黑腹果蝇恶性肿瘤模型，在肿瘤微环境及远处的组织诱导非细胞自主自噬。 在 RasV12scrib−/−荷瘤幼虫而不是 RasV12 荷瘤幼虫的肌肉，脂肪和中肠中发现自 噬上调，在atg13 缺陷动物中上调消失。 表明恶性 RasV12scrib−/−肿瘤而不是良性 RasV12 肿瘤诱导局部和系统性非细胞自 主自噬（NAA）。 Nature. 2017Jan 19. PMID 2NAA 促进肿瘤生长 口服自噬抑制剂chloroquine10 显著抑制肿瘤的生长和侵袭。那么微环境或远端 器官或两者中的NAA 是否会促进肿瘤生长呢？ 在肿瘤的生长过程中，通过生成重组染色体，在特异性区室诱导 atg13 或 atg14 缺陷，使自噬消融。 RasV12scrib−/−肿瘤过度生长，大多数侵入腹侧神经索（VNC ）。抑制肿瘤内的自 噬导致肿瘤体积减少，但没有减少侵袭。 相比之下，RasV12scrib−/−周围细胞的自噬的消融显著地抑制肿瘤的生长和侵袭。 在这两种情况下，通过补充基因组atg13 构建体，肿瘤生长恢复。 3 自噬诱导肿瘤生长是局部的 在荷瘤器官中通过有丝分裂重组atg14，atg13 和携带scrib 的染色体臂，诱导自 噬。 值得注意的是，在atg13 完全突变动物器官的特异性突变体中，肿瘤生长同样受 抑制，表明自噬诱导肿瘤生长是局部的。 为了验证，在荷瘤atg13 突变动物眼圆盘（ey3.5-atg13 ）中恢复atg13 的表达， 发现自噬活性恢复，及肿瘤生长的显著恢复。 这些结果表明 RasV12scrib−/−肿瘤需要局部 NAA 来开启肿瘤生长并扩展性侵入邻 近组织。 Nature. 2017Jan 19. PMID 4 自噬需要肿瘤特异性TNF / JNK 信号 早期的研究已证实，RasV12scrib−/− 肿瘤的生长和侵袭涉及 TNF-JNK-Fos 和 IL-6-JAK-STAT 细胞因子信号通路。 RasV12scrib−/−肿瘤未能在TNF 缺陷型（egr - / - ）动物中或JNK 活性被阻断时诱 导NAA。显示自噬需要肿瘤特异性TNF / JNK 信号。 值得注意的是，当JNK 信号被阻断时，系统性自噬激活被抑制，表明局部和系统 控制自噬通过不同的机制实现。 5 抑制JNK，沉默yki 或sd 逆转NAA JNK 与Hippo (hpo 编码)/Yorkie (yki 编码)/Scalloped (sd 编码) 信号调控肿瘤生 长 。在RasV12scrib−/−动物中，为了探究 Hippo 信号的作用，沉默 Scrib 极性模 块组件Discs large （dlg1 编码），同时在一半眼触角盘中过表达RasV12。 这些肿瘤表型模拟 RasV12scrib−/−肿瘤，快速向相邻的微环境生长，显示 NAA 被 强烈诱导。 JNK 的抑制逆转NAA。 转录活性 Yki （YkiS168A-GFP ）的过表达单独重演 NAA 的诱导，而沉默 RasV12dlg1RNAi 中的yki 或sd 逆转肿瘤的过度生长和NAA。缺乏