苯并咪唑衍生物的抗结核活性研究.docVIP

精品论文 参考文献 苯并咪唑衍生物的抗结核活性研究 何娅 吴福蓉 崔振玲 (上海同济大学附属上海肺科医院 200433) 　　【摘要】 以2-巯基苯并咪唑为起始原料，经烷基化反应得到硫醚类化合物，得到的化合物进行了初步的体外抗结核杆菌H37Rv (M.tuberculosis，ATCC27294)活性测试，结果表明得到的部分硫醚化合物具有较好的体外抗结核活性. 　　【关键词】 苯并咪唑衍生物 合成 抗结核活性 　　【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）32-0069-02 　　结核病（TB）是由结核分枝杆菌引起的慢性传染疾病，是人类的主要传染病之一。目前，全球的结核病呈上升趋势，每年新发病例约800万，死亡人数达200多万。由于耐药及多耐药菌株(Multi-Drug Resistant Tuberculosis MDR-TB)的出现，使得结核病的治疗难度加大，开发新的结核治疗药物已成为一???紧迫的任务。 　　硫醚类化合物具有许多重要的活性，如抗菌[1]、抗肿瘤[2]、抗病毒[3]、抗寄生虫[4]和抗雌激素受体[5]等多种生物活性，有研究显示此类化合物对多种结核杆菌具有显著地抑制活性[6]，到目前为止，有关此类化合物对结核准株H37Rv的活性以及构效关系研究的报道还未见报道。有关此类化合物的生物活性引起了我们的研究兴趣，我们开展了有关此类化合物的深入研究，合成得到了苯并咪唑衍生物（图1）,拟通过合成不同的苯并咪唑类硫醚和砜类化合物，考察不同链长以及苯环取代后对于活性的影响。我们的合成以2-巯基苯并咪唑1为起始原料，在甲醇溶液中，在甲醇钠作用下于室温条件下反应得到2，化合物2进行了初步的体外抗结核准株H37Rv活性测试。本文报道对这些硫醚类化合物的合成以及初步的抗结核活性研究结果。 　　 　　图 1 　　表 1合成的化合物2及抗结核杆菌H37Rv活性 　　 R R1 MIC 　　(mu;g/mL) R R1 MIC 　　 (mu;g/mL) 　　2a H Et 128 2b H Bu 128 　　2c H Bn 64 3d H p-NO2Bn 32 　　2e Me Et 64 2f Me Bu 32 　　2g Me Bn 32 2h Me p-NO2Bn 16 　　 　　1 结果与讨论 　　1.1 目标化合物的合成 　　杂环硫醚类化合物的合成通常由巯基化合物和卤代物在K2CO3/醇体系中或在相转移催化剂催化下，在氢氧化钾、碳酸钾等水溶液和有机溶剂体系中反应制得[10]，我们采用甲醇钠/甲醇体系中进行反应。甲醇钠使用量是本反应的关键，如果甲醇钠用量不足，会使反应不完全，如果甲醇钠用量太多，生成的副反应产物会增多，因而巯基化合物2与甲醇钠的摩尔比以1:1.2比较合适。 　　1.2 体外抗结核活性 　　实验结果如表1所示。从测试结果可以看出，硫醚类的苯并咪唑类化合物都具有一定的活性。苯环上被甲基取代后活性都得到增加。而不同的烷基取代对于活性有重要的影响，与乙基取代相比，由碳链较长的丁基、苄基的取代的后活性显著提高，最低抑制浓度MIC为16 mu;g/mL。结果也表明，当苄基对位被硝基取代后，活性也得到显著提高。 通过上述的研究表明一定长度的烷基链和链上取代可以提高抗结核杆菌活性。通过以上研究初步确立了此类化合物有关抗结核活性的构效关系。 　　尽管与商业化药物异烟肼(MIC=0.025mu;g/mL)相比，此类化合物的MIC还是偏高,但我们认为通过这样的结构改造得到的部分化合物对于抑制结核分支杆菌活性具有一定的功效，将为新型作用机制下的抗结核药物研发提供很好的思路，值得进一步研究与探讨，对于此类化合物进一步的抗结核活性以及构效关系研究还在进行中。 　　2 结论 　　本文通过合成得到的含巯基杂环类化合物与溴代物缩合,合成了一系列杂环硫醚类化合物, 得到化合物的结构经氢谱确证。通过体外抗结核活性的分析, 发现一些化合物具有一定的抗结核活性。本研究为此类化合物进一步的构效关系研究奠定了良好基础。 　　3 实验部分 　　3.1 仪器与试剂 　　核磁共振由Varian EM-360,EM-390型核磁共振仪,化学位移以氘代试剂中残留的质子信号为内标.比浊仪（美国Becton，Dickinson）、37℃培养箱(隔水式恒温培养箱，上海精宏实验设备有限公司)、细菌培养板即96孔U型板(浙江拱东医疗科技有限公司),快速柱层析采用青岛海洋化工厂或烟台化工研究所实验厂生产柱硅胶H(100～200,200～300目,10～40?mo/L),或者薄层层析硅胶H。结核